Ненаркотические анальгетики. Испытания на подлинность

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТОКСИКОЛОГИЯ ПАРАЦЕТАМОЛА - ПРЕДСТАВИТЕЛЯ БЕЗРЕЦЕПТУРНЫХ АНАЛЬГЕТИКОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1 История клинического применения ненаркотических анальгетиков.

1.2 Фармакодинамика и фармакокинетика парацетамола.

1.3 Клиническая эффективность парацетамола.

1.4 Взаимодействие с другими препаратами.

1.5 Экспериментальная токсикология парацетамола.

1.6 Гепатотоксичность парацетамола.

1.7 Возможность применения парацетамола у лиц, злоупотребляющих алкоголем, и пациентов с хроническими заболеваниями печени.

1.8 Влияние безрецептурных анальгетиков на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта.

1.9 Другие аспекты безопасности парацетамола.

1.10 Обсуждение данных обзора литературы.

Глава 2. ПОТРЕБЛЕНИЕ АНАЛЬГЕТИКОВ В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ И ЧАСТОТА ТЯЖЕЛЫХ ТОКСИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ, ПОТРЕБОВАВШИХ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ.

Глава 3. ВЛИЯНИЕ ПАРАЦЕТАМОЛА И ЭТАНОЛА НА МОРФОЛОГИЧЕСКУЮ КАРТИНУ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ЖЕЛУДКА И ПЕЧЕНИ У ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ЖИВОТНЫХ (КРЫС).

Глава 4. БЕЗОПАСНОСТЬ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПАРАЦЕТАМОЛА В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЕВОГО СИНДРОМА ПРИ ОБОСТРЕНИИ ХРОНИЧЕСКОГО ПАНКРЕАТИТА.

Глава 5. ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ ПАРАЦЕТАМОЛА У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПЕЧЕНИ, ПОЛУЧАЮЩИМИ ПРОТИВОВИРУСНУЮ ТЕРАПИЮ ИНТЕРФЕРОНОМ-А.

Глава 6. ВЛИЯНИЕ ПАРАЦЕТАМОЛА НА ЭНДОСКОПИЧЕСКУЮ КАРТИНУ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ЖЕЛУДКА У БОЛЬНЫХ ДЕФОРМИРУЮЩИМ ОСТЕОАРТРОЗОМ, ОСЛОЖНЕННЫМ НПВП-ГАСТРОПАТИЕЙ.

Глава 7. ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ И ЭФФЕКТИВНОСТИ ПАРАЦЕТАМОЛА У ДЕТЕЙ С ОСТРЫМИ РЕСПИРАТОРНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ВЕРХНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ И ЕГО ВЛИЯНИЕ НА

РЕОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ КРОВИ.

Рекомендованный список диссертаций

• Применение препаратов, содержащих \Ny-3 полиненасыщенные жирные кислоты, при гастропатии у больных алкогольным циррозом печени 2004 год, кандидат медицинских наук Адамян, Григорий Карленович

• Особенности лечебной тактики у больных хроническим панкреатитом среднетяжелого течения различной этиологии 2008 год, доктор медицинских наук Шифрин, Олег Самуилович

• Алкогольный цирроз печени как фактор дестабилизации основных функций организма 2004 год, доктор медицинских наук Кислый, Николай Дмитриевич

• Состояние портально-печеночного кровотока при хронических диффузных заболеваниях печени (межорганные и гемодинамические взаимоотношения) 2007 год, доктор медицинских наук Никушкина, Ирина Николаевна

• Безопасность применения нестероидных противовоспалительных препаратов у пациентов с хроническим болевым синдромом при остеоартрите в сочетании с кардиоваскулярной патологией 2009 год, кандидат медицинских наук Шарина, Нина Павловна

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Принципы клинической оценки эффективности и безопасности анальгетиков, разрешенных к отпуску без рецепта, у пациентов с высоким риском осложнений»

Актуальность темы

Легкая и умеренная боль, лихорадка при простудных заболеваниях - наиболее частые причины применения анальгетиков. По данным независимых исследований, потребление этих лекарственных средств неуклонно растет как в России, так и за рубежом, причем многие из них разрешены к отпуску без рецепта . Вместе с тем значительный рост потребления безрецептурных анальгетиков без контроля врача может стать причиной увеличения частоты тяжелых нежелательных эффектов вследствие того, что эти препараты могут вызывать осложнения даже при их использовании в рекомендованных дозах. Установлено, что 50% всех госпитализаций по поводу острых желудочно-кишечных кровотечений связано с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), из них около 80% обусловлено применением именно безрецептурных НПВП . В доступной отечественной литературе данные о частоте тяжелых осложнений в результате применения безрецептурных анальгетиков найти не удалось.

В Российской Федерации к безрецептурному отпуску разрешены ацетилсалициловая кислота (АСК), ибупрофен, метамизол натрия (анальгин) и парацетамол . В отличие от мировой структуры потребления безрецептурных анальгетиков, в которой доля парацетамолсодержащих анальгетиков составляет около 40%, в РФ парацетамол как безрецептурный анальгетик применяется значительно реже метамизола, который запрещен или ограничен к применению во многих развитых странах по причине высокого риска развития агранулоцитоза и тромбоцитопении . Низкое потребление парацетамола обусловлено повышенной настороженностью специалистов из-за сообщений о его гепатотоксическом действии, которое впервые было зафиксировано в 1966 году в Шотландии Thomson J. и Prescott L. Следствием этих публикаций стали настороженность к парацетамолу и ограничение его применения до субтерапевтических доз. Так, в руководстве для врачей «Лекарственные средства» М.Д.Машковского доза парацетамола для взрослых составляет 0,2-0,4 г 2-3 раза в день, тогда как суточная доза парацетамола, рекомендованная ВОЗ для взрослых, составляет 4 г. . Ограничения дозы стали, по-видимому, причиной низкой клинической эффективности парацетамола и, как следствие, его ограниченного применения практикующими врачами. Вместе с тем применение других безрецептурных анальгетиков (например, АСК), которые для определенных групп пациентов являются менее безопасными, может привести к значительному увеличению лекарственных осложнений у населения . Актуальность проблемы безопасности безрецептурных анальгетиков подчеркивает и1 тот факт, что 19-20 сентября 2002 г. Агентство по контролю лекарств и продуктов питания США (FDA) на специализированном заседании рассматривало вопрос безопасности применения парацетамола и нестероидных противовоспалительных средств в составе безрецептурных лекарственных средств в аспекте их гепато- и гастротоксичности, в том числе у лиц, злоупотребляющих алкоголем.

Безопасное применения безрецептурных анальгетиков в РФ также осложняется высоким уровнем потребления алкоголя, который, с одной стороны, значительно повышает риск развития желудочно-кишечного кровотечения при совместном употреблении с Н1ШП, с другой, может оказывать влияние на метаболизм анальгетиков в печени и, как следствие, на их гепатотоксичность. Если у лиц, получавших АСК, относительный риск развития желудочно-кишечного кровотечения составлял 3,0, а у принимавших алкоголь - 2,8, то при их одновременном употреблении он возрастал до 8,1 . В отечественной литературе вопросу возможности применения парацетамола у лиц, злоупотребляющих алкоголем, и риска развития эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки желудка уделяется недостаточное внимание . В специализированной прессе ведется широкая дискуссия о возможности гепатотоксического действия парацетамола в терапевтических дозах у пациентов с хроническими заболеваниями печени и у лиц, злоупотребляющих алкоголем . Проблема безопасного применения парацетамола в аспекте его потенциальной гепатотоксичности усугубляется неуклонным ростом числа пациентов с хроническими заболеваниями печени и поджелудочной железы, в том числе алкогольной этиологии .

Широкая распространенность суставных заболеваний и НПВП-гастропатии в результате их лечения поднимает проблему безопасного применения анальгетиков, разрешенных к отпуску без рецепта, у этой категории пациентов. Данные о возможности применения парацетамола при НПВП-гастропатии в доступной отечественной и зарубежной литературе отсутствуют.

Не менее актуальным вопросом является применение анальгетиков у детей в возрасте до 3 лет в качестве жаропонижающих средств, когда особенно высока частота реакций на лекарственные препараты . Имеющиеся сообщения о возможности развития агранулоцитоза у детей в результате применения парацетамола как и в случаях с метамизолом, с одной стороны, и отсутствие в доступной литературе данных о влиянии безрецептурных анальгетиков на состояние крови у этой группы пациентов, с другой, делает актуальным исследование воздействия парацетамола на реологические показатели крови у детей с лихорадкой - одной из наиболее частых причин назначения анальгетиков.

Таким образом, существует объективная необходимость дополнительных исследований безопасности парацетамола как безрецептурного анальгетика у пациентов, имеющих в анамнезе язвенно-эрозивные поражения слизистой оболочки желудка, хронические заболевания печени, а также у лиц, злоупотребляющих алкоголем, и у детей в возрасте до 3 лет.

Проведение подобных исследований на примере парацетамола как модельного анальгетика может способствовать формированию принципов клинической оценки безопасности и эффективности безрецептурных анальгетиков в целом. Указанные обстоятельства определяют актуальность проведенной работы.

Цель работы: оптимизация симптоматической лекарственной терапии болевого и лихорадочного синдромов у пациентов с повышенным риском формирования нежелательных эффектов анальгетиков, разрешенных к отпуску без рецепта, путем анализа их использования и частоты токсических реакций, клинико-экспериментального изучения эффективности и безопасности использования парацетамола в качестве модели, разработки на этой основе алгоритмов применения и принципов оценки безопасности безрецептурных анальгетиков.

Задачи исследования:

1. Установить объем, структуру потребления анальгетиков, разрешенных к отпуску без рецепта в Российской Федерации, и частоту токсических реакций, потребовавших госпитализации в результате их применения.

2. Изучить влияние изолированного и совместного применения парацетамола и этанола на морфологическую картину печени и слизистой оболочки желудка у экспериментальных животных (крыс).

3. Установить эффективность парацетамола в отношении болевого синдрома в составе комплексной терапии у больных с обострением хронического панкреатита алкогольной этиологии.

4. Оценить эффективность и безопасность парацетамола при лихорадочном синдроме у больных хроническими заболеваниями печени без признаков печеночной недостаточности, включая пациентов с гриппоподобным синдромом на фоне интерферонотерапии хронического вирусного гепатита С (ХВГС).

5. Исследовать влияние парацетамола на состояние слизистой оболочки желудка у пациентов с гастропатией, вызванной применением НПВП, и возможность применения парацетамола в качестве обезболивающего средства у пациентов с деформирующим остеоартрозом (ДОА), осложненным НПВП-гастропатией.

6. Определить безопасность и эффективность парацетамола у детей в возрасте до 3 лет с лихорадкой и оценить его влияние на реологические показатели крови.

7. Оптимизировать стандарты лечения болевого и лихорадочного синдромов у отдельных контингентов больных с повышенным риском осложнений на применение анальгетиков (хронический панкреатит алкогольной этиологии, ХВГС и цирроз печени, НПВП-гастропатия, дети в возрасте до 3 лет) и предложить подходы к оценке безопасности анальгетиков, разрешенных к отпуску без рецепта.

Научная новизна

Установлены объем и соотношение потребления анальгетиков, разрешенных к отпуску без рецепта в Российской Федерации (АСК, метамизол и парацетамол). Впервые определены частота и причины отравлений безрецептурными анальгетиками, потребовавшие госпитализации в специализированный токсикологический центр.

Показано отсутствие гепатотоксического и гастротоксического действия парацетамола в терапевтических дозах при сопутствующем употреблении этанола.

Впервые продемонстрирована безопасность и эффективность парацетамола в составе комбинированной терапии болевой формы хронического панкреатита алкогольной этиологии.

Доказаны эффективность парацетамола в отношении гриппоподобного синдрома, развившегося вследствие интерферонотерапии, и отсутствие отрицательного воздействия на показатели лабораторных тестов, отражающих состояние печени, у пациентов с ХВГС и циррозом печени.

Установлено отсутствие негативного влияния парацетамола на слизистую оболочку желудка у больных ДОА с гастропатией в результате применения НПВП.

Определены новые показания к назначению парацетамола для купирования болевого синдрома при хроническом панкреатите и ДОА, осложненным НПВП-гастропатией.

Впервые выявлено положительное влияние парацетамола на реологические показатели крови и на клеточную мембрану лейкоцитов у детей в возрасте до 3 лет с лихорадочным синдромом на фоне острых респираторных заболеваний.

Разработаны подходы к применению безрецептурных анальгетиков у отдельных категорий больных и предложены принципы клинической оценки безопасности препаратов, разрешенных к отпуску без рецепта.

Практическая значимость

Обоснована целесообразность изменения практики применения анальгетиков, разрешенных к отпуску без рецепта в Российской Федерации, с расширением использования парацетамола на основании данных о частоте тяжелых осложнений, потребовавших госпитализации.

В результате исследований подтверждена высокая переносимость парацетамола в терапевтической дозе у пациентов с хроническими заболеваниями печени и поджелудочной железы, включая лиц с отягощенным алкогольным анамнезом, и у детей в возрасте до 3 лет с лихорадкой на фоне острых респираторных заболеваний. На основании последнего предложен алгоритм купирования лихорадки у детей до 3 лет.

Расширены показания к применению парацетамола: при болевом синдроме вследствие обострения хронического панкреатита, при инфекционной лихорадке у больных хроническими вирусным гепатитом и циррозом печени, при гриппоподобном синдроме в результате интерферонотерапии, проводимой пациентам с вирусным гепатитом С, при ДОА, осложненным НПВП-гастропатией. Усовершенствован алгоритм лечения и профилактики НПВП-гастропатии.

Внедрение в клиническую практику результатов исследования позволит уменьшить частоту нежелательных реакций у пациентов с высоким риском осложнений в результате использования анальгетиков, разрешенных к отпуску без рецепта, и снизить прямые и косвенные финансовые затраты на лечение таких осложнений.

Реализация результатов исследования

Практические рекомендации диссертации используются в работе отделений клиники пропедевтики внутренних болезней, гепатологии и гастроэнтерологии имени В.Х. Василенко ГОУ ВПО «Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», ФГУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий», детском отделении ОГУЗ «Ивановская областная клиническая больница».

Материалы работы внедрены в учебный процесс на кафедре фармакологии лечебного факультета ГОУ ВПО «Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и на кафедре фармакологии и клинической фармакологии ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Издано методическое руководство для врачей и студентов «Ненаркотические анальгетики» (Иваново, 1999).

Разработаны рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации «Профилактика и лечение поражений слизистой оболочки желудка, обусловленных приемом нестероидных противовоспалительных средств (НПВП-гастропатии)» (Москва, 2000).

Издано пособие Министерства здравоохранения Российской Федерации для врачей «Рациональное применение антипиретиков у детей» (Москва, 2000).

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Использование безрецептурных анальгетиков в Российской Федерации характеризуется преобладанием потребления АСК и метамизола, высокой частотой тяжелых токсических реакций, требующих госпитализации в результате их применения, что обосновывает целесообразность оптимизации подходов к назначению безрецептурных анальгетиков в Российской Федерации и более широкому применению парацетамола.

2. Экспериментальные данные и клинические результаты применения парацетамола в терапевтических дозах у больных хроническими заболеваниями печени, обострением хронического панкреатита алкогольной этиологии, НПВП-гастропатией и предполагаемым высоким риском нежелательных реакций на применение анальгетиков, разрешенных к отпуску без рецепта, свидетельствуют о его достаточной эффективности и отсутствии клинически значимого токсического действия при непродолжительном использовании.

3. Парацетамол является безопасным и эффективным средством купирования лихорадочного состояния у детей в возрасте до 3 лет и оказывает положительное влияние на реологические показатели крови.

4. Для оценки безопасности анальгетиков в качестве средств безрецептурного отпуска целесообразно проводить анализ данных об их нежелательных эффектах, потреблении, частоты тяжелых токсических реакций, а также исследование безопасности данных препаратов в группах повышенного риска развития осложнений в результате их применения.

Похожие диссертационные работы по специальности «Внутренние болезни», 14.00.05 шифр ВАК

• Оценка эффективности и безопасности некоторых нестероидных противовоспалительных препаратов для купирования болевого синдрома в практике дежурного врача в многопрофильном стационаре 2010 год, кандидат медицинских наук Тамкаева, Макка Казбековна

• Сравнительная эффективность ингибиторов протонной помпы в лечении гастропатии, индуцированной приемом нестероидных противовоспалительных препаратов 2005 год, кандидат медицинских наук Стасева, Ирина Вячеславовна

• Клинические особенности, механизмы развития и диагностические критерии патологии гастродуоденальной зоны при хронических диффузных заболеваниях печени 2007 год, кандидат медицинских наук Сафонова, Маргарита Викторовна

• Эффективность и безопасность нестероидных противовоспалительных препаратов при больных синдромах на этапе оказания скорой медицинской помощи 2004 год, кандидат медицинских наук Гирель, Оксана Ивановна

• Особенности патогенеза и факторы риска осложнений при лечении нестероидными противовоспалительными препаратами у больных остеоартрозом (клинико-экспериментальное исследование) 2005 год, кандидат медицинских наук Коломиец, Елена Витальевна

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Макарьянц, Максим Леонидович

1. Изучение Российского потребительского рынка анальгетиков, разрешенных к отпуску без рецепта врача, свидетельствует о том, что чаще других применяются метамизол натрия и АСК - более 665 и 503,5 т соответственно. Высокая частота тяжелых токсических реакций в результате применения этих препаратов (более 44,9% на метамизол и более 31,0% на АСК) свидетельствует о целесообразности оптимизации симптоматической терапии болевого и лихорадочного синдромов путем более широкого применения менее токсичных анальгетиков.

2. Результаты проведенных исследований показали, что парацетамол в терапевтических дозах не оказывает значимого влияния на структуру слизистой оболочки желудка экспериментальных животных. Применение парацетамола на фоне потребления этанола не приводит в эксперименте к морфологическим изменениям, отличным от таковых при изолированном применении этанола.

3. Парацетамол в терапевтических дозах при ограниченной продолжительности применения не вызывает структурных изменений печени у экспериментальных животных. Морфологические изменения печени у экспериментальных животных после введения этанола в комбинации с парацетамолом не отличаются от таковых при изолированном применении этанола, что свидетельствует об отсутствии усиления гепатотоксического действия этанола парацетамолом в терапевтических дозах.

4. Применение парацетамола в составе комплексной терапии у больных с обострением хронического панкреатита алкогольной этиологии способствует достоверному уменьшению интенсивности болевого синдрома и не оказывает отрицательного влияния на состояние печени, почек и сердечно-сосудистой системы.

5. Полученные данные об эффективности и хорошей переносимости парацетамола в терапевтических дозах при болевом синдроме у пациентов с обострением хронического панкреатита алкогольной этиологии могут служить основанием для расширения показаний применения парацетамола.

6. У пациентов с хроническими заболеваниями печени парацетамол в терапевтических дозах обладает высокой эффективностью и переносимостью при купировании лихорадки, включая гриппоподобный синдром, возникающий в результате интерферонотерапии, что также расширяет показания к его применению.

7. Результаты динамического эндоскопического исследования свидетельствуют о том, что у больных с ДОА, осложненным НПВП-гастропатией, парацетамол в терапевтических дозах при краткосрочном курсе лечения не вызывает развития язв, эрозий и геморрагий слизистой оболочки желудка. Парацетамол может применяться у больных с ДОА вместо НПВП для купирования болей в суставах в тех случаях, когда имеющиеся эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки делают нежелательным продолжение приема НПВП, а клинический эффект парацетамола является достаточным.

8. Парацетамол хорошо переносится и оказывает выраженный эффект при лечении лихорадки у детей в возрасте до 3 лет с острыми респираторными заболеваниями. При этом парацетамол улучшает микрореологические свойства клеточных мембран лейкоцитов и восстанавливает их нормальную адгезивную способность. Учитывая имеющиеся ограничения для применения АСК и метамизола в педиатрической практике, парацетамол может считаться препаратом выбора для лечения лихорадки у детей.

9. Комплексный клинический подход к оценке эффективности и безопасности парацетамола, включающий анализ потребления, сравнительной частоты отравлений и переносимости препарата в группах повышенного риска лекарственных осложнений, позволяет получить объективные данные о возможности его применения в качестве безрецептурного средства и может быть использован для оценки других препаратов, разрешенных к отпуску без рецепта.

1. Парацетамол в терапевтических дозах повышает эффективность проводимого лечения и хорошо переносится пациентами с болевым синдромом при обострении хронического панкреатита алкогольной этиологии и может быть включен в состав комплексной терапии.

2. Учитывая, что парацетамол не вызывает поражения слизистой оболочки желудка у больных ДОА с НПВП-гастропатией, его следует считать анальгетиком выбора у этой категории пациентов. В тех случаях, когда эффективность парацетамола в отношении болевого суставного синдрома у пациентов с ДОА оказывается достаточной, целесообразно его назначение вместо НПВП.

3. Принимая во внимание ограничения по применению АСК и метамизола натрия в педиатрической практике, парацетамол можно считать препаратом выбора для лечения лихорадки у детей раннего возраста.

4. Для купирования лихорадки различной этиологии у пациентов с хроническими заболеваниями печени с сохранной функцией, в том числе при проведении интерферонотерапии у пациентов с вирусным гепатитом С, целесообразно назначать парацетамол в терапевтических дозах короткими курсами под контролем врача.

5. Парацетамол следует считать предпочтительным препаратом для пациентов с повышенным риском развития лекарственных осложнений в результате применения анальгетиков, разрешенных к отпуску без рецепта, в том числе в качестве жаропонижающих средств.

6. Для оценки безопасности и возможности применения анальгетиков, разрешенных к отпуску без рецепта врача, у пациентов с высоким риском лекарственных осложнений целесообразно применять принцип комплексного клинического подхода, включающий анализ данных о потреблении, частоты отравлений и развития осложнений вследствие применения препарата в группах повышенного риска.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Макарьянц, Максим Леонидович, 2007 год

1. Автандилов Г.Г. Медицинская морфология. М.: Медицина, 1990

2. Баранов А.А., Геппе Н.А. Оптимизация жаропонижающей терапии у детей раннего возраста с респираторными вирусными инфекциями // Рос. педиатр. журн.-1999.-№5.-С.52-54.

3. Бирко Н.И., Лыткина И.Н., Шулакова Н.И. Состояние заболеваемости и перспективы вакцинопрофилактики гепатита в Москве // Леч. врач.-2000.-№8.-С.20-24.

4. Верткин А.Л., Тополянский А.В., Гирель О.И. Эффективное обезболивание в онкологии // РМЖ.-2003.-Т.11, № 26.-С.1455-1457.

5. Выписка из протокола №13 от 24 декабря 1998 г. Решение Фармакологического комитета по препарату ПАРАЦЕТАМОЛ.

6. Выписка из протокола №2 от 25 марта 1999 г. Решение Фармакологического комитета по препарату АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА.

7. Выписка из протокола №12 от 26 октября 2000 г. Решение Фармакологического комитета по препарату АНАЛЬГИН (МЕТАМИЗОЛ НАТРИЯ).

8. Геппе Н.А. К вопросу об использовании антипиретиков у детей // Клин, фармакол. и тер.-2000.-№5.-С.51-54.

9. Гуськова Т.А., Фисенко В.П., Чичерина Л.А. Группы риска поражения печени парацетамолом в России // Эффективность и безопасность парацетамола как безрецептурного лекарственного средства: Матер, симп. М., 1998.-С.9-10.

10. Ивашкин В.Т., Фисенко В.П., Маевская М.В. Основные принципы метаболизма лекарств и безопасное применение парацетамола // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.-1999.-№2.-С.83-88.

11. Ивашкин В.Т., Фисенко В.П. Оценка безопасности применения ненаркотических анальгетиков у лиц, злоупотребляющих алкоголем // Клин, фармакол. и тер.- 2000.- №5.-С.56-57.

12. Ивашкин В.Т., Фисенко В.П., Шептулин А.А. Ненаркотическиеанальгетики, алкоголь и печень // Клин. мед.-1999.- №9.-С.35-36.

13. Княжеская Н.П., Чучалин А.Г. Нестероидные противовоспалительные препараты и бронхиальная астма // Клин, фармакол. и тер.-2000.-№5.-С. 57-59.

14. Лужников Е.А., Суходолова Г.Н. Обеспечение безопасности парацетамола в клинической практике // Эффективность и безопасность парацетамола как безрецептурного лекарственного средства: Матер, симп. М.,-1998.-С.9-10.

15. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1993.-Ч. I.-C.203.

16. Минушкин О.Н. Хронический панкреатит: эпидемиология, этиология, классификация // Фарматека.-2007.- №2.-С.53-57.

17. Насонов Е.Л., Каратеев А.Е. Гастропатия, связанная с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов // Клин, мед.-2000.-№ 4.-С 4-9.

18. Насонов Е.Л., Насонова В.А. Фармакотерапия боли: взгляд ревматолога // Consilium Medicum.-2000.-№12.-C.509-14.

19. Насонов Е.Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов и ингибиторов циклооксигеназы-2 в начале XXI века // РМЖ.-2003.-Т. 11, № 7.-С.375-378.

20. Приказ МЗ РФ от 19.07.99 г. №287 «О перечне лекарственных средств, отпускаемых без рецепта врача».

21. Таболин В.А. Клиническая фармакология в педиатрии // М.: Медицина 1993.

22. Таточенко В.К. Рациональное применение жаропонижающих средств у детей // Рус. мед. журн.-2000.- №1.-С.40-42.

23. Филатова Е.Г., Вейн A.M. Фармакотерапия боли // Рус. мед. журн.-1999.- №8.-С.4-8. .

24. Шептулин А.А. Ненаркотические анальгетики и нестероидные противовоспалительные средства и эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки желудка // Клин. мед.-1999.- №2.-С.12-16.

25. Шептулин А.А., Ивашкин В.Т. Ненаркотические анальгетики и поражения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки // Клин, фармакол. и тер.-2000.- №5.-С.4-6.

26. Шостак Н.А. и др. К вопросу о желудочно-кишечных кровотечениях, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами // Вестн. РГМУ.-1999.-№5.-С.72-77.

27. Abeck D. et al. Acetaminophen-induced progressive pigmentary purpura (Schamberg"s disease) // J. Am. Acad. Derm.-1992.-Vol.27.-P. 123-4.

28. Abernethy O.R. et al. Increased metabolic clearance of acetaminophen with oral contraceptive use // Obstet. Gynecol.-1982.-Vol.60.-P.338-41.

29. Abernethy O.R et al. Differential effects of cimetidine on drug oxidation (antipyrine and diazepam) vs. conjugation (acetaminophen and torazepam): Prevention of acetaminophen toxicity by cimetidine // J. Pharmacol. Exp. Ther.-1983.-Vol.224.-P.508-13.

30. Abernathy. D.R. et al. Probenecid impairment of acetaminophen and lorazepam clearance: Direct inhibition of ether glucuronide formation // J. Pharmacol. Exp. Ther.-1985.-Vol.234.-P.345-9.

31. Acetaminophen toxicity in children. American Academy of Pediatrics Committee on Drugs // Pediatrics.-2001.-Vol. 108.-P. 1020-4.

32. Addy D.P. Cold comfort for hot children // Br. Med. J.-1983.-Vol.286.-P. 1163-4.

33. Adjepon-Yamoah K.K. et al. The effect of chloroquine on paracetamol disposition and kinetics // Br. J. Clin. Pharmacol.-1986.-Vol.21.-P.322-4.

34. Aggarwal P. et al. Paracetamol poisoning // Journal of the Association of Physicians of India.-1998.-Vol.46 (9).-P.830.

35. Ajgaonkar V.S. et al. Dipyrone versus paracetamol: a double-blind study in typhoid fever//J. Int. Med. Res.-1988.-Vol.l6.-P.225-30.

36. Alander S.W., Dowd M.D., Bratton S.L., Kearns G.L. Pediatric acetaminophen overdose: Risk factors associated with hepatocellular injury // Archives of Pediatrics and Adolescent Medicine.-2000.-Vol. 154/4.-P. 346-50.

37. Albin H. et al. Effect of two antacids on the bioavailability of paracetamol. //Eur. J. Clin. Pharmacol.-1985.-Vol.29.-P.251 -253.

38. Andreason P.B., Mutters L. Paracetamol (acetaminophen) clearance in patients with cirrhosis of the liver // Acta. Med. Scand.-1979.-Vol.624 (Suppl.).-P.S99-105.

39. Andersohn F., Konzen C., Garbe E. Systematic review: agranulocytosis induced by nonchemotherapy drugs // Ann Intern Med.-2007.-May 1.-Vol.146 (9).-P.657-65.

40. Andrews W.H.H. and Orbach J. A study of compounds which initiate and block nerve impulses in the perfused rabbit liver // Br. J. Pharmacology.-1973 .-Vol.49.-P. 192-204.

41. Andrews R.S. et al. Isolation and identification of paracetamol metabolites //J. Int. Med. Res.-1976.-Vol.4 (Suppl. 4).-P.S34-9.

42. Annual Report of the American Association of Poison Control Centers Toxic Exposure.-1995.

43. Anon C. Any Questions? Paracetamol toxicity // Br. Med. J.-1973 .-Vol.4. P.607.

44. Arana A., Morton N.S., Hansen T.G. Treatment with paracetamol in infants//Acta anaesthesiologica Scandinavica.-2001.-Vol.45 (l).-P.20-9.

45. Araman R., Olsson R. Elimination of paracetamol in chronic liver disease // Acta. Hepatogastroenterol.-1978.-Vol.25.-P.283-6.

46. Autret-Leca E., Bera A.-P.J. Fever in children: Paracetamol is mostly sufficient // Revue du Praticien Medecine Generale.-2000.-Vol. 14/487.-P.245-248.

47. Bagnall W.E. et al. The gastrointestinal absorption of paracetamol in the rat //J. Pharm. Pharmacol.-1979.-Vol.31 .-P. 157-160.

48. Bajorek P. et. al. Lack of inhibition of paracetamol absorption by codeine // Br. J. Clin. Pharmacol.-1978.-Vol.5.-P.346-348.

49. Balzer B. Paracetamol and asthma // Thorax, Oct.-2000.-Vol.55 (10).-P.882.

50. Bannwarth В., Pehourcq F., Mejjad O., Vittecoq O. Treatment ofosteoarthritis in the elderly: How should paracetamol be prescribed? // PresseMedicale.-2001.-Vol.30/10.-P.498.

51. Baraka O.Z. et. al. The effect of propranolol on paracetamol metabolism in man //Br. J. Clin. Pharmacol.-1990.-Vol.29.-P.261-264.

52. Bareille M.P., Montastruc J.L., Lapeyre-Mestre M. Liver damage and nonsteroidal anti-inflammatory drugs: A case/non-case study in the French Pharmacovigilance Database // Therapie.-2001.-Vol.56/1.-P.51-55.

53. Barker J.O. et al. Chronic excessive acetaminophen use and liver damage // Ann. Int. Med.-1977.-Vol.87.-P.299-301.

54. Barraclogh M.A., Nilam F. Renal tubular reabsorption of acetaminophen after vasopressin administration in man // Experimental.-1973.-Vol.29.-P.448-449.

55. Beaver W.T. Aspirin and acetaminophen as constituents of analgesic combinations //Arch. Int. Med.-1981.-Vol.l41/3 (Spec.No).-P.293-300.

56. Beaver W.T. Comparison of analgesic effects of acetaminophen and codeine and their combinations in patients with post-operative pain //Clin. Pharmacol. Ther.-1978.-Vol.23.-P. 108.

57. Beck D.H. et al. The pharmacokinetics and analgesic efficacy of larger dose rectal acetaminophen (40 mg/kg) in adults: A double-blinded, randomized study // Anesthesia and Analgesia.-2000.-Vol.90/2.-P.431-6.

58. Bennett P.M. et al. Paracetamol metabolism in overdosed patients // Br. J. Clin. Pharmacol.-1981 .-Vol. 11 .-P. 110-11.

59. Bennett P.N. et al. Transfer of paracetamol, ampicillin and caffeine to breast milk // Br. J. Pharmacol.-1983 .-Vol.30 (Suppl.).-P.S482.

60. Bennett W.M. et al. Guide to drug usage in adult patients with impaired renal functions // JAMA.-1973.-Vol.223.-P.991-7.

61. Benson G.D. Acetaminophen in chronic liver disease // Clin.

62. Pharmacol.Ther.-1983 .-Vol.33 .-P.95-101.

63. Bentur Y., Cohen O. Dipyrone overdose // J. Toxicol. Clin. Toxicol.-2004.-Vol.42 (3).-P.261-5.

64. Berg K.J. et al. Acute effects of paracetamol on prostaglandin synthesis and renal function in normal man and in patients with renal failure // Clin. Nephrol.-1990.-Vol.34.-P.255-62.

65. Bernal M.L. et al. Glutation reducido eritrocitario у tioeteres urinarios en ninos tratados con paracetamol // Anales Espanoles de Pediatria.-1993.-Vol.39.-P.501-5.

66. Berry F.N. et al. Relief of severe pain with acetaminophen in a new dose formulation versus propoxyphene hydrochloride 65 mg and placebo. A comparative double-blind study // Curr. Ther. Res.-1975.-Vol.l7.-P.361-8.

67. Beuhler M.C., Curry S.C. False positive acetaminophen levels associated with hyperbilirubinemia // Clin. Toxicol. (Phila).-2005.-Vol.43 (3).-P.167-70.

68. Billon A. et al. Effects of cellulose derivatives and additives in the spray-drying preparation of acetaminophen delivery systems // Drug Development and Industrial Pharmacy.-1999.-Vol.25/l 1.-P. 1149-1156.

69. Bippi H., Frolich J.C. Effects of acetylsalicylic acid and paracetamol alone and in combination on prostanoid synthesis in man // Br. J. Clin. Pharmacol.-1990.-Vol.29.-P.3 05-310.

70. Blot W., McLaughlin J. GI bleeding in relation to analgesic use. //World Congress of Gastroenterology. Vienna, 1998 // Abstracts. Digestion.-1998.-Vol.59 (Suppl.3).-P.S207.

71. Boeljinga J.J. et al. Interaction between paracetamol and coumarin anticoagulants // Lancet.-1982.-Vol.l.-P.506.

72. Bolanowska W., Gessner T. Drug interactions: Inhibition of acetaminophen glucuronidation by drugs // J. Pharmacol. Exp.Ther.-1978.-Vol.206.-P.233-238.

73. Bonkowsky H.L. et al. Chronic hepatic inflammation and fibrosis due to low doses of paracetamol // Lancet.-1978.-Vol.l.-P.1016-18.

74. Bonkowsky J.L., Frazer J.K., Buchi K.F., Byington C.L. Metamizole use by Latino immigrants: a common and potentially harmful home remedy // Pediatrics.-2002, Jun.-Vol.109 (6).-P.98.

75. Botting R. Mechanism of action of acetaminophen: is there a cyclooxygenase 3? // Clinical infectious diseases.-2000.-Vol.31 (Suppl.5).-P.S202-210.

76. Botting R., Ayoub S.S. COX-3 and the mechanism of action of paracetamol/acetaminophen // Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids.-2005, Feb.-Vol.72 (2).-P.85-87.

77. Bradley J.D. et al. Comparison of an anti-inflammatory dose of ibuprofen, analgesic dose of ibuprofen, and acetaminophen in the treatment of patients with osteoarthritis of the knee //N. Engl. J. Med.-1991.-Vol.325.-P.87-91.

78. Bradley J.D., Katz B.P., Brandt K.D. Severity of knee pain does not predict a better response to an antiinflammatory dose of ibuprofen than to analgesic therapy in patients with osteoarthritis // Journal of Rheumatology.-200 l.-Vol.28/5.-P. 1073-1076.

79. Brandt K.D. The Role Analgesic in the Management of Osteoarthritis Pain //American J. of Therapeutics.-2000.-Vol.7/2.-P.75- 91.

80. Brandt K.D., Mazzuca S.A., Buckwalter K.A. Acetaminophen, like conventional NSAIDs, may reduce synovitis in osteoarthritic knees // Rheumatology (0xford).-2006, Nov.-Vol.45 (11).-P. 1389-94.

81. Bridger S. et al. Deaths from low dose paracetamol poisoning // BMJ.-1998.-Vol.316.-P. 1724-1725.

82. Brodie B.B., Axelrod J. The fate of acetanilide in man // J. Pharmacol. Exp. Ther.-1948.-Vol.94.-P.29-38.

83. Brodie B.B., Axelrod J. The fate of acetophenetidin (phenacetin) in man and methods for the estimation of acetophenetidin and its metabolites in biological material // J. Pharmacol. Exp. Ther.-1949.-Vol.97.-P.58-67.

84. Brown K.A., Coffins A.J. Action of non-steroidal anti-inflammatory drugs in human and rat peripheral leucocyte migration in vitro // Ann. Rheum. Dis.-1977.-Vol.36.-P.239-242.

85. Brune K. et al. The avian microcrystal arthritis. II. Central versusperipheral effects of sodium salicylate, acetaminophen and colchicine // Agents Actions.- 1974.-Vol.43.-P.27-33.

86. Brune K., Glatt M. The avian microcrystal arthritis. IV. The impact of sodium salicylate, acetaminophen and colchicine on leucocyte invasion and enzyme liberation in vivo // Agents Actions.-1974.-Vol.4.-P. 101-107.

87. Buchanan N., Moodley G.P. Interaction between chloramphenicol and paracetamol // Br. Med. J.-1979.-Vol.2.-P.307-308.

88. Byer A.J. et al. Acetaminophen overdose in the third trimester of pregnancy // JAMA.-1982.-Vol.247.-P.3114-3115.

89. Camu F., Van de Velde A., Vanlersberghe C. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and paracetamol in children // Acta Anaesthesiologica Belgica.-2001 .-Vol.52/1 .-P. 13-20.

90. Caravati E.M. Unintentional acetaminophen ingestion in children and the potential for hepatotoxicity // Journal of Toxicology. Clinical Toxicology.-2000.-Vol.3 8/3 .-P.291 -296.

91. Caravati E.M. et al. Safety of childhood acetaminophen overdose // Annals of Emergency Medicine.-2001.-Vol.37/1.-P.l 14-116.

92. Castaneda-Hemandez C. et al. Pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis of the interaction between acetaminophen and caffeine // Proc.West. Pharmacol.-1992.-Vol.35.-P.5-9.

93. Catti A., Monti T. Treatment of infants with acute upper respiratory tract inflammations. A double-blind comparison between nimesulide and paracetamol suppositories // Clin. Trials. J.-1990.-Vol.27.-P.327-335.

94. Chakrabarti A.K., Lloyd G.H. Gross paracetamol overdose with recovery // Practitioner.-1973 .-Vol.210.-P.408-411.

95. Chan A.T., Manson J.E., Albert C.M, et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs, acetaminophen, and the risk of cardiovascular events // Circulation.-2006, Mar. 28.-Vol.13 (12).-P.1578-87.

96. Chern I. et al. Is it safe to give acetaminophen to alcoholics. A metabolic study // Veterinary and Hum. Toxicology.-1993 .-Vol.6.-P.278-284.

97. Chiou W.L. Estimation of hepatic first-pass effect of acetaminophen in humans after oral administration // J. Pharm. Sci.-l 975 .-Vol.64.-P. 17341735.

98. Clark E., Plint A.C., Correll R., et al. A randomized, controlled trial of acetaminophen, ibuprofen, and codeine for acute pain relief in children with musculoskeletal trauma // Pediatrics.-2007, Mar.-Vol.119 (3).-P.460-467.

99. Clark J.H. et al. Fatal acetaminophen toxicity in a 2-year-old // J. Indiana State Mod. Assoc.-1983.-Vol.76.-P.832-835.

100. Clark R. et al. Hepatic damage and death from overdose of paracetamol // Lancet.-1973.-Vol.l.-P.56-59.

101. Clark W.G. The antipyretic effects of acetaminophen and sodium salicylate on endotoxin-induced fever in cats // J. Pharmacol. Exp. Ther.-1970.-Vol.-175.-P.469-475.

102. Clark W.G., Alderdice M.T. Inhibition of leukocytic pyrogen-induced fever by intracerebroventricular administration of salicylate and acetaminophen in the cat // Proc. Soc. Exp. Biol.-1972.-Vol.140.-P.339-403.

103. Cold, cough, allergy, bronchodilator, and antiasthmatic drug products for over-the-counter human use: tentative final monograph for over the counter products. Federal Register 52.30042-30056. 31898-31914,1987; 50.22202241.1985.

104. Cranswick N., Coghlan D. Paracetamol Efficacy and Safety in Children: The First 40 Years // American J. of Therapeutics.-2000.-Vol.7/2.-P.123-35.

105. Critchley J.A. Prescott L. Paracetamol metabolism in heavy drinkers // Br. J. Clin. Pharmacol.-1982.-Vol.l3.-P.276-277.

106. Daly F.F., Dart R.C., Prescott L.F. Accidental paracetamol overdosing and fulminant hepatic failure in children // Medical journal of Australia, Nov.20.-2000.-Vol. 173 (10).-P.558-560.

107. Daly F.F., O"Malley G.F., Heard K. et al. Prospective evaluation of repeated supratherapeutic acetaminophen (paracetamol) ingestion // Ann. Emerg. Med.-2004, Oct.-Vol.44 (4).-P. 393-398.

108. Damen L., Bruijn J.K., Verhagen A.P. et al. Symptomatic treatment of migraine in children: a systematic review of medication trials // Pediatrics.-2005, Aug.-Vol.116 (2).-P.295-302.

109. D"Arcy P.F. Drug interactions with oral contraceptives // Drug Intell. Clin. Pharm.-1986.-Vol.20.-P.353-362.

110. Dart R.C. et al. Treatment of Pain or Fever with Paracetamol (Acetaminophen) in the Alcoholic patient: A Systemic Review //American J. of Therapeutics.-2000.-Vol.7/2.-P.l 15-123.

111. Dart R.C., Erdman A.R., Olson K.R. et al. American Association of Poison Control Centers. Acetaminophen poisoning: an evidence-based consensus guideline for out-of-hospital management // Clin. Toxicol. (Phila).-2006.-Vol.44 (1).-P.1-18.

112. Dascombe M.J., Milton A.S. The effects of cyclic adenosine 3,5 -monofosfate in cerebrospinal fluid during thermoregulation and fever // J.Physiology.-1975.-Vol.250.-P. 143-60.

113. Davis M. et al. Metabolism of paracetamol after therapeutic and hepatotoxic doses in man // J. Int. Med. Res.-1976.-Vol.4 (Suppl.).-P.S40-45.

114. Davis K.M., Esposito M.A., Meyer B.A. Oral analgesia compared with intravenous patient-controlled analgesia for pain after cesarean delivery: a randomized controlled trial // Am. J. Obstet. Gynecol.-2006, Apr.-Vol.194 (4).-P.967-971.

115. Day R.O. et al. The Position of Paracetamol in the World of Analgesics // American J. of Therapeutics.-2000.-Vol.7/2.-P.51-55.

116. Deery S., Loke Y.K. Risk of gastrointestinal haemorrhage with long term use of aspirin: meta-analysis // BMJ.-2000.-Vol.N7270.-P.l 183-1186.

117. De Haro L. et al. Accidental ingestion of paracetamol in the form of paediatric syrup (Efferalgan). Experience of Marseille Poison Control Center in 1998 // Therapie.-1999.-Vol.54/6.-P.771-773.

118. Dhiwakar M., Brown P.M. Are adjuvant therapies for tonsillectomy evidence based? // J. Laryngol. 0tol.-2005, Aug.-Vol.l 19 (8).-P.614-619.

119. Dordoni B. et al. Reduction of absorption of paracetamol by activated charcoal and cholesteramine: a possible therapeutic measure // Br. Med. J.-1973.-Vol.3.-P.86-87.

120. Dougall J.R. et al. Paracetamol absorption from Paramax, Panadol and Solpadeine // Br. J. Clin. Pharmacol.-1983.-Vol.15.-P.487-489.

121. Draganov P., Durrence H., Cox C., Reuben A. Alcohol-acetaminophen syndrome. Even moderate social drinkers are at risk // Postgrad Med.-2000.-Vol. 107/1.-P. 189-195.

122. Dray A. et al. Bradykinine-induced activation of nociceptors: receptor and mechanistic studies on the neonatal rat spinal cord-tail preparation in vitro // Br. J. Pharmacology.-1992.-Vol. 107.-P. 1129-1134.

123. Editorial. Paracetamol hepatotoxicity // Lancet.-l975.-Vol.2.-P.l 189-1191.

124. Edwards O.M. et al. Paracetamol and renal damage // Br. Med. J.-1971,-Vol.2.-P.87-89.

125. Eisner E.V., Shahidi. N.T. Immune thrombocytopenia due to a drug metabolite // New Eng. J. Med.-1972.-Vol.287.-P.376-381.

126. Elkind A.H. A comparison of Esgic and a butalbital/caffeine/aspirin combination in the treatment of tension headache// Adv. Ther.-1989.-Vol. 6.-P.207-12.

127. Eneli I., Sadri K., Camargo C. Jr., Barr R.G. Acetaminophen and the riskof asthma: the epidemiologic and pathophysiologic evidence // Chest.-2005, Feb.-Yol.127 (2).-P.604-612.

128. Epstein M.M. et al. Inhibition of the metabolism of paracetamol by isoniazid // Br. J. Clin. Pharmacol.-1991.-Vol.31.-P.139-142.

129. Erlewyn-Lajeunesse M.D., Coppens K., Hunt L.P. et al. Randomised controlled trial of combined paracetamol and ibuprofen for fever // Arch Dis Child.-2006, May.-Vol.91 (5).-P.414-6.

130. Fairbrother J.E. Acetaminophen from «Analytical Profiles of Drug Substances». Ed. Klaus Florey, Pub. Academic Press. New York and London.-1974.-Vol.3.-P. 107-109.

131. Farid N.R. et al. Haemodialysis in paracetamol self-poisoning // Lancet.-1972.-Vol.2.-P.396-398.

132. Feldberg W. et al. Effect of pyrogen antipyretics on prostaglandin activity in distal C.S.F. of unanaesthetised cats // J. Physiol. (Lond.).-1973.-Vol.234.-P.279-303.

133. Feldberg W., Grupta K.P. Pyrogen fever and prostaglandin-like activity in cerebrospinal fluid // J. Physiol. (Lond.).-1973.-Vol.228.-P.41-53.

134. Feldman S. Bioavailability of acetaminophen suppositories // Am. J. Hosp. Pharm.-1975 .-Vol.32.-P. 1173-1175.

135. Fernandez E., Femandez-Brio A.C. Acetaminophen toxicity // New Eng. J. Med.-1977.-Vol.296.-P.577.

136. Ferreira S.N. et al. Central and peripheral antianalgesic action of aspirinlike drugs // Europen J. of farmacology.-1978.-Vol.53.-P.39-48.

137. Findlay J.W.A. et al. Analgesic drugs in breast milk and plasma // Clin. Farmacol. Ther.-1981 .-Vol.29.-P.625-633.

138. Fischer H.B., Simanski С,J. A procedure-specific systematic review and consensus recommendations for analgesia after total hip replacement // Anaesthesia.-2005, Dec.-Vol.60 (12).-P.l 189-1202.

139. Fontana R.J., Quallich L.G. Acute liver failure // Current Opinion in Gastroenterology.-2001.-Vol.17/3 .-P.291-298.

140. Forrest J.A.M. et al. Antipyrine, paracetamol, and lignocaine elimination inchronic liver disease //Br.Med.J.-1977.-Vol.l.-P.1384-1387.

141. Forrest J.A.M. et al. Paracetamol metabolism in chronic liver disease // Eur J.Clin. Pharmacol.-1979.-Vol. 15 .-P.427-431.

142. Gaudreault P. et al. Pharmacokinetics and clinical efficacy of Intrarectal solution of acetaminophen // Can. J. Anaesth.-1988.-Vol.35.-P. 149-152.

143. Gaziano J.M., Gibson C.M. Potential for drug-drug interactions in patients taking analgesics for mild-to-moderate pain and low-dose aspirin for cardioprotection // Am. J. Cardiol.-2006, May 8.-Vol.97 (9A).-P.23-29.

144. Gazzard B.G. et al. The binding of paracetamol to plasma proteins in man and pig // J. Pharm. Pharmacol.-1973.-Vol.25.-P.964-967.

145. Gelgor L. et al Effects of systemic non-steroidal anti-inflammatory drugs on nociception during tail ischaemia and on reperfusion hyperalgesia in rats //British Journal of Pharmacology.-1992.-Vol. 105.-P.412-416.

146. Gelotte C.K., Auiler J.F., Lynch J.M. et al. Disposition of acetaminophen at 4, 6, and 8 g/day for 3 days in healthy young adults // Clin. Pharmacol. Ther.-2007, Jun.-Vol.81 (6).-P.840-848.

147. Gianotti A. LDL cholesterol oxidation and acetamenophen // European Journal of Laboratory Medicine.-1999.-Vol.7/2.-P.99.

148. Gill R.Q., Sterling R.K. Acute liver failure // Journal of Clinical Gastroenterology.-2001 .-Vol.33/3 .-P. 191 -198.

149. Gillette J.R. et al. Active products of fetal drug metabolism // Clin. Pharmacol. Ther.-1973.-Vol. 14.-P.680-692.

150. Girre C. et al. Increased metabolism of acetaminophen in chronically alcoholic patients // Alcoholism: Clinical and Experimental Research.-1993.-Vol.17.-P. 170-173.

151. Glenn E.M. et al. Anti-inflammatory and PG-inhibitory effects of phenacetin and acetaminophen // Agents Actions.-1977.-Vol.7.-P.513-516.

152. Glynn J.P., Bastian. W. Salivary excretion of Paracetamol in man // J. Pharm. Pharmacol.-1973 .-Vol.25.-P.420-421.

153. Gordon M.J. et al. Effect of ethanol, acetyl salicylic acid, acetaminophen, and ferrous sulphate on gastric mucosal permeability in man // Surgery.-1974.-Vol.3.-P.405-412.

154. Goulding R. Hepatotoxic dose of paracetamol // Lancet.-1977.-Vol.2.-P.358-359.

155. Granholt A., Thune P.O. Urticaria og angioodem indusert av antiflogistika konserveringsmider og favesoffer i matvarer og tabletter // T. Norske. Lageforen.-1975 .-N95 .-P.20-22.

156. Greaves M.W., McDonald-Gibson W.J. Anti-inflammatory agents and prostaglandin biosynthesis // Br.Med.J.-1972.-N3.-P.527.

157. Green K. et al. Pronounced reduction of in vivo prostacyclin synthesis in humans by acetaminophen (paracetamol) // Piostaglandins.-1989.-Vol.37.-P.311-315.

158. Gregoire N., Hovsepian L., Gualano V. et al. Safety and pharmacokinetics of paracetamol following intravenous administration of 5 g during the first 24 h with a 2-g starting dose // Clin. Pharmacol. Ther.-2007, Mar.-Vol.-81 (3).-P. 401-405

159. Grundmann U., Wornle C., Biedler A. et al. The efficacy of the non-opioid analgesics parecoxib, paracetamol and metamizol for postoperative pain relief after lumbar microdiscectomy // Anesth. Analg.-2006, Jul.-Vol.103 (l).-P.217-222.

160. Gryglewski R.J. et al. Aspirin sensitivity: other drugs // Ann. Intern. Med.-1974.-Vol.82.-P.286-287.

161. Gulati P.O., Dizvi S.N.A. Acute reversible renal failure in G-6 PDdeficient siblings // Postgrad. Med. J.-1976.-Vol.52.-P.83-5.

162. Gustafsson B. et al. Jamforande toleransstudie med suppositoner av paracetamol ochplacebo //Lakartidningen.-1979.-N76.-P.1631-1632.

163. Hahn T.W. et al. High-dose rectal and oral acetaminophen in postoperative patients Serum and saliva concentrations // Acta Anaesthesiologica Scandinavica.-2000.-Vol.44/3.-P.302-306.

164. Hall R.C. et al. The effect of desmethylimipramine on the absorption of alcohol and paracetamol //Postgrad. Med. J.-1976.-Vol.52.-P. 129-142.

165. Hamlyn A.N. et al. Liver function and structure in survivors of acetaminophen poisoning. A follow-up study of serum bile acids and liver histology // Am. J. Dig. Dis.-1977.-Vol.22.-P.605-10.

166. Hamlyn A.N. et al. Liver function tests and histology in survivors of acute paracetamol (acetaminophen) poisoning // Gut.-1975.-Vol.16.-P.383.

167. Hantson Ph. et al. Evaluation of the ability of paracetamol to produce chromosome aberrations in man // Mutation Research.-1996.-Vol.368.-P.293-300.

168. Harrison P.M. et al. Serial prothrombin time as prognostic Indicator in paracetamol induced fulminant hepatic failure // Br. Med. J.-1990.-Vol.-301.-P.964-946.

169. Hawkey С J., Wight N.J. NSAIDs and gastrountestinal complications.-LSC, London.-2001.-P.l-56.

170. Hawton K., Simkin S., Deeks J. et al. UK legislation on analgesic packs: before and after study of long term effect on poisonings // BMJ.-2004, Nov.6.-Vol.329 (7474).-P.1076.

171. Heading R.C. et al. The dependence of paracetamol absorption on the rate of gastric emptying // Br. J. Pharmacol.-1973 .-Vol.47.-P.415-421.

172. Hedges A. et al. A comparison of the absorption of effervescent preparations of paracetamol and penicillin V (phenoxymethyl penicillin) with solid dose forms of these drugs // J. Clin. Pharmacol.-1974.-Vol.14.-P.363-368.

173. Hedges A., Kaye C.M. A comparison ot the absorption of two formulationsof paracetamol // J. Int. Med. Res.-1973.-Vol.l.-P.548-550.

174. Henderson N.C., Pollock K.J., Frew J. et al. Critical role of c-jun (NH2) terminal kinase in paracetamol- induced acute liver failure // Gut.-2007, Jul.-Vol.56 (7).-P.982-90.

175. Henriques C.C. Acetaminophen sensitivity and fixed dermatitis // JAMA.-1970.-N214.-P.25-36.

176. Hepner G.W., Vesell E.S. Quantitative assessment of hepatic function by breath analysis after oral administration of "C-aminopyrine // Ann. Int. Med.-1975.-Vol.83.-P.632-8.

177. Herd B. et al. The effect of age on glucuronidation and sulphation of paracetamol by human liver fractions // Br. J. Clin. Pharmacol.-1991.-Vol.32.-P.768-70.

178. Hersh E.V., Moore P.A., Ross G.L. Over-the-counter analgesics and antipyretics: A critical assessment // Clinical. Therapeutics.-2000.-Vol. -22/5.-P.500-548.

179. Hinson J.A., Reid A.B., McCullough S.S., James L.P. Acetaminophen-induced hepatotoxicity: role of metabolic activation, reactive oxygen/nitrogen species, and mitochondrial permeability transition // Drug Metab Rev.-2004, Oct.-Vol.36 (3-4).-P.805-822.

180. Hinsberg O., Treupel G. Uber die physiologische Wirkung des p-aminophenols und einige Derivate desselben // Arch. Exp. Pathol. Pharmacol.-1893 .-N33 .-P.216-250.

181. Hisnberg O., Kast A. Uber die Wirkung des Acetophenetidins // Center. Med., Wiss., Berlin.-1887.-N25.-P.141-148.

182. Hoensch H.P. et al. Enzyminduktion der Leber durch chronischen alcoholismus als risikofaktor der hepatotoxizitat // Zeitschrift fur Gastroenterologie.-1984.-Vol.22.-P.l-8.

183. Hoogewijs J. et al. A prospective, open, single blind, randomized studycomparing four analgesics in the treatment of peripheral injury in the emergency department // European journal of emergency medicine.-2000.-Vol.7(2).-P.l 19-123.

184. Hopkinson J.H. et al. Acetaminophen (500 mg) versus acetaminophen (325 mg) for the relief of pain in episiotomy patients // Curr. Ther. Res.-1974.-N16.-P.194-200.

185. Hopkinson J.H. et al. Acetaminophen versus propoxyphene hydrochloride for relief of pain in episiotomy patients // J. Clin. Pharmacol.-1973.-N13,-P.251-263.

186. Houry D., Ernst A., Weiss S., Ledbetter M. Ketorolac versus acetaminophen for treatment of acute fever in the emergency department // Southern Medical Journal.-1999.-Vol.92/12.-P.l 171-1173.

187. Houston В., Levy G. Drug biotransformation interaction in man. VI. Acetaminophen and ascorbic acid // J. Pharm. Sci.-1976.-Vol.65.-P.1218-1221.

188. Howell Т.К. Paracetamol-induced fulminant hepatic failure in a child after 5 days of therapeutic doses // Paediatric Anaesthesia.-2000.-Vol,10/3.-P.344-345.

189. Hunskaar S. et al. Formalin test in mice, a useful technique for mild analgesics // Journal of Neuroscience Methods.-1985.-N14.-P.69-76

190. Hunter J. Study of antipyretic therapy in current use // Arch. Dis. Child.-1973 .-N.48.-P.313-315.

191. Ibanez L., Vidal X., Ballarin E., Laporte J.R. Population-based drug-induced agranulocytosis // Arch. Intern. Med.-2005, Apr.25.-Vol.165 (8).-P.869-74.198. IMS International.-1997.199. IMS International.-1998.200. IMS Russia OTC.-2006.

192. Ipp M.M. et al. Acetaminophen prophylaxis of adverse reactions following vaccination of infants with diphtheria-pertussis-tetanus toxoids-polio vaccine //Pediatr. Infect. Dis. J.-1987.-Vol.6.-P.721-5.

193. Isbister G. et al. Pediatric acetaminophen poisoning // Archives of Pediatrics and Adolescent Medicine.-2001.-Vol.-155/3.- P.417-418.

194. Itoh H., Nagano Т., Hayashi Т., Takeyama M. Ranitidine increases bioavailability of acetaminophen by inhibiting first-pass glucuronidation in man // Pharm. Pharmacol. Commum.-2000.-Vol.6/ll.-P.495-500.

195. Ivey K.J. et al. Effect of paracetamol on gastric mucosa // Br. Med. J.-1978.-Vol.l.-P. 1586-1588.

196. Jacqz-Aigrain E. Acetaminophen should remain the first choice drug for the treatment of fever in children // Archives de Pediatrie.-2000.-Vol.7/3.-P.231-3.

197. Jaffe J.M. et al. Effect of dietary components on GI absorption of acetaminophen tablets in man // J. Pnarm. Sci.-197L-Vol.60.-P. 1646-1650.

198. James O. et al. Liver damage after paracetamol overdosage. Comparison of liver function tests, fasting serum bile acids and liver histology // Lancet.-1975.-Vol.2.-P.579-581.

199. Jayasinghe K.S.A. et al. Is biliary excretion of paracetamol significant in man? // Br. J. Clin. Pharmacol.-1986.-Vol.22.-P.363-366.

200. Jenkins.C. Recomending for People with Astma // American J. of Therapeutics.-2000.-Vol.7.N2.-P.55-63.

201. Johnson G.K., Tolman K.Q. Chronic liver disease and acetaminophen // Ann. Int. Med.-1977.-Vol.87.-P.302-304.

202. Johnson.D.P. Paracetamol-induced hepatic necrosis with normal dosage // Postgrad.-1981 .-Vol.4.-P. 118-119.

203. Jollow D.J. et al. Acetaminophen-induced hepatic necrosis II. Role of co-vatent binding in vivo // J. Pharmacol.-1973.-Vol.l87.-P.195-202.

204. Jollow O.J. et al. Acetaminophen-induced hepatic necrosis. VI. Metabolic disposition of toxic and non-toxic doses of acetaminophen //

205. Pharmacology.-1974.-Vol. 12.-P.251-271.

206. Jones A.F. et al. Hypophosphataemia and phosphaturia in paracetamol poisoning // Lancet.-1989.-N2.-P.608-609.

207. Jurna I. Zentrale analgetishe Wirkungen nichtsteroidaler Antirheumatika (NSAR) // Zeitschrifi fur Rheumatolgie.-1991.-Vol.50.-P.7-13.

208. Kalatzis E. Reactions of acetaminophen in pharmaceutical dosage forms: its proposed acetylation by acetilsalicylic acid // J. Pharm. Sci.-1970.-Vol.59.-P.193-196.

209. Kammer M., Mehlhaus N. The bioavailability of codeine and paracetamol after oral and rectal administration // Fortschr. Mad.-1984.-Vol.102.-P.173-8.

210. Kasper C.K., Rappaport S.I. Bleeding times and platelet aggregation after analgesics in haemophilia // Ann. Int Mod.-1972.-N77.-P. 189-193.

211. Kearns G.L. et al. Absence of a pharmacokinetic interaction between chloramphenicol and acetaminophen in children // J. Pedintr.-1985.-N107.-P.134-139.

212. Keays R. et al. Intravenous acetylcysteine in paracetamol induced fulminant hepatic failure: a prospective controlled trial // Br. Med. J.-1991.-Vol.303.-P.1026-1029.

213. Keinanen M. et al. Antipyretic therapy: Comparison of rectal and oral therapy//Eur. J. Clin. Pharmacol.-1977.-Vol.l2.-P.77-80.

214. Kerr O. Phenacetin nephropathy // Br. Med. J.-1970.-Vol.4.-P.363-364.

215. Koch-Weser J. Acetaminophen // New Eng. J. Med.-1976.-Vol.295.-P.1297-1300.

216. Kornberg A., Polliack A. Paracetamol-induced thrombocytopenia and haemolytic anaemia // Lancet.-1978.-Vol.2.-P.l 1-19.

217. Kruze D. et al. Effects of anti-rheumatic drugs on cathepsin В from bovine spleen // Z. Rheumatol.-1976.-N35.-P.95-102.

218. Kramer M.S. et al. Risks and benefits of paracetamol antipyresis in young children with fever of presumed viral origin // Lancer.-1991.-N337.-P.591-594.

219. Kuehl F.A. et af. Role of prostaglandin endoperoxide PCG, in inflammatory process // Nature.-1977.-Vol.265.-P. 170-173.

220. Kumar N.P. et al. Salivary paracetamol elimination in patients with congestive cardiac failure // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol.- 1987.-Vol. 14.-P.731-734.

221. Kurth Т., Hennekens C.H., Sturmer T. et al. Analgesic use and risk of subsequent hypertension in apparently healthy men // Arch. Intern. Med.-2005, Sep.12.-Vol.165 (16).-P.1903-1909.

222. Lall S.B., Paul R. Paracetamol poisoning in children // Indian journal of pediatrics, May-Jun.-1998.-Vol.65/3.-P.393-400.

223. Lambert G.H. et al. Effects of acetaminophen administration on glutathione levels in fetal liver, placenta and maternal liver in mice // Fed. Proc.-1975.-N34.-P.774.

224. Lanza F.J. et al. Effect of acetaminophen on human gastric mucosal injury caused by ibuprofen. Gut.-1986.-Vol.27.-P.440-443.

225. Lanza F.L., Codispoti J.R., Nelson E.B. An endoscopic comparison of gastroduodenal injuri with over-the-counter doses of ketoprofen and acetaminophen // Am.J. Gastroenterol.-1998.-Vol.93 .-P. 1051-1054.

226. Laska E.M. et al. Caffeine as an analgesic adjuvant // JAMA.-1984.-Vol.251.-P.1711-1718.

227. Lauterburg B.H. Analgesics and Glutathione // Amer.J.Ther.-2002.-Vol.9.-P.225-233.

228. Lee P. et al. Therapeutic effectiveness of paracetamol in rheumatoidarthritis // IntJ.CIin. Pharmacol.-1975.-Vol.II.-P.68-75.

229. Lee S.M., Cho T.S., Kim D.J, Cha Y.N. Protective effect of ethanol against acetaminophen-induced hepatotoxicity in mice: role of NADH: quinone reductase //Biochem. Pharmacol.-1999, Nov. 15.-Vol.58 (10).-P. 1547-55

230. Lee W.M. Acute liver failure // Clinical Perspectives in Gastroenterology.-2001.-Vol.4/2.-P.101-10.

231. Lee C., Straus W.L., Balshaw R. et al. A comparison of the efficacy and safety of nonsteroidal antiinflammatory agents versus acetaminophen in the treatment of osteoarthritis: a meta-analysis // Arthritis Rheum.-2004, Oct.l 5.-Vol.51 (5).- P.746-54.

232. Lesko S.M., Mitchell A.A. An assessment of the safety of pediatric ibuprofen: a practitioner-based, randomized clinical trial // JAMA.-1995.-Vol.273.-P.929-33.

233. Levin H.M. et al. Acetaminophen with codeine the relief of severe pain in postpartum patients // Curr.Ther.Res.-1974.-Vol.l6.-P.921-7.

234. Levy G. Comparative systemic availability of acetaminophen when administered orally as such and as acetophenetidin // J. Pharm. Sci.-1971.-Vol.60.-P.499-500.

235. Levy G. et al. Pharmacokinetics of acetaminophen in the human neonate: Formation of acetaminophen giucoronide and sulphate in relation to plasma bilirubin concentration and D-glucaric acid excretion // Pediatrics.-1975.-Vol.55.-P.818-25.

236. Levy G. et al. Evidence of placental transfer of acetaminophen // Pediatrics.-1975.-N55.-P.895.

237. Levy G., Regardh I.G. Drug biotransformation interactions in man. V. Acetaminophen and salicylic acid// J. Pharm.Sci.-1983.-N60.-P.608-611.

238. Levy M., Brune K., Zylber-Katz E. et al. Cerebrospinal fluid prostaglandins after systemic dipyrone intake // Clin. Pharmacol. Ther.-1998, Jul.-Vol.64 (l).-P.l 17-122.

239. Lewis K. et al. The effect of prophylactic acetaminophen administration on reactions to DTP vaccination // Am. J. Dis. Child.-1988.-Vol.l42.-P.62-65.

240. Lieh-Lai M.W. et al. Metabolism and pharmacokinetics of acetaminophen in a severely poisoned young child // J. Pediat.-1984.-Vol. 105.-P. 125-128.

241. Lipton R.B., Baggish J.S., Stewart W.F. et al. Efficacy and safety of acetaminophen in the treatment of migraine: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled, population-based study // Arch. Intern. Med.-2000.-Vol. 160 (22).-P.3486-3492.

242. Liu Z.X., Govindarajan S., Kaplowitz N. Innate immune system plays a critical role in determining the progression and severity of acetaminophen hepatotoxicity // Gastroenterology.-2004, Dec.-Vol.127 (6).-P.1760-1774.

243. Lokken P., Skjelbred P. Analgesic and anti-inflammatory effects of paracetamol evaluated by bilateral oral surgery // Br. J. Clin. Pharmacol.-1980.-N10.-P.253-260.

244. Lowenthal D.T. et al. Pharmacokinetics of acetaminophen elimination by anephric patients // J. Pharmacol. Exp. Ther.-1976.-Vol.l96.-P.570-578.

245. Lozada E.S. et al. Studies of the mode of action of the sulfonylureas and phenylacetamides in enhancing the effect of vasopressin // J. Clin. Endocrin.-1972.-N34.-P.704-712.

246. Lubowy W.C., Garrett R.J. Effects of aspirin and acetaminophen on fetal and placental growth in rats // J. Pharm. Sd.-1977.-Vol.66.-P.l 11-113.

247. Lum J.T., Wells P.G. Pharmacological studies on the potentiation of phenytoin teratogenicity by acetaminophen // Teratology.-1986.-Vol.33.-P.53-72.

248. Lyell A., Alexander S. Paracetamol overdose // Br. Med. J.-1971.-Vol.2.-P.713.

249. Lyng R.D. Test of six chemicals for embryotoxidty using fetal mouse salivary glands in culture // Teratology.-1989.-Vol.39.-P.591-9.

250. MacKinnon H., Menon R.S. Reaction to acetaminophen // Canad. Med. Assoc. J.-1974.-Vol.ll0.-P.1237-9.

251. Makin A., Williams R. The current management of paracetamol overdose //B.J. of Clin. Pharm.-1994.-Vol.48.-144-8.

252. Makin A., Williams R. Paracetamol hepatotoxicity and alcoholconsumption in deliberate and accidental overdose // QJM Monthly Journal of the Association of Physicians.-2000.-Vol.93/6.-P.341-9.

253. Malmberg A.B., Yaksh T.L. Capsaicin-evoked prostoglandin E2 rlease in spinal cord slices: relative effect of cycloxygenase inhibitors// European J. of Pharmocology.-1994.-N271 .-P.293-299.

254. Manassa E.H., Hellmich S., Ronert M. et al. Pain management after lipoplasty: a study of 303 cases // Plast. Reconstr. Surg.-2005, May.-Vol.115 (6).-P. 1715-1721.

255. Manor E. et al. Massive hemolysis caused by acetaminophen. Positive determination by direct Coombs test // JAMA.-1976.-Vol.236.-P.2777 -2778.

256. Martin U. et al. The disposition of paracetamol and the accumulation of its glucuronide and sulphate conjugates during multiple dosing in patients with chronic renal failure // Eur. J. Clin. Pharmacol.-1991.-Vol.41.-P.43-6.268. Martinez C., Weidman

257. Massey Т.Е. et al. Acetominopheninduced hypotermia in mice: evidence for a central action of the parent compround // Toxicology.-1982.-Vol.25.-P. 187-200.

258. Master D.R. Analgesic nephropathy assodated with paracetamol // Proc. R. Soc. Med.-1973.-Vol.66.-P.904.

259. Matthew H. Acute poisoning, some myths and misconceptions // Br. Med. J.-1971.-Vol. 1.-P.519-522.

260. McElhatton P.R et al. Paracetamol poisoning in pregnancy: An analysis of the outcomes of cases referred to the Teratology Information Service of the National Poisons Information Service // Hum. Exp. Toxicol.-1990.-Vol.9.-P. 147-53.

261. McGilveray I.J. et al. (1971): Acetaminophen II. A comparison of the physiological availabilities of different commercial dosage forms // Canad. J. Pharm. Sci.-1971.-N6.-P.38-42.

262. McKeever T.M., Lewis S.A., Smit H.A. et al. The association of acetaminophen, aspirin, and ibuprofen with respiratory disease and lung function // Am. J. Respir. Crit. Care. Med.-2005, May 1.-Vol. 171 (9)1. Р.966-71.

263. McNicol Е., Strassels S.A., Goudas L. et al. NSAIDS or paracetamol, alone or combined with opioids, for cancer pain // Cochrane Database Syst Rev.-2005, Jan. 25.- (1):CD005180.

264. McQuay H.J. et al. Bremfenac, acetaminophen, and placebo in orthopedic postoperative pain // Clin. Pharmacol. Ther.-1990.-N47.-P.760-766.

265. McQuay H.J. et al. Ketorolac and acetaminophen for orthopedic postoperative pain // Clin. Pharmacol. Ther.-1986.-N39.-P.89-93.

266. Mehta V., Langford R.M. Acute pain management for opioid dependent patients // Anaesthesia.-2006, Mar.-Vol.61 (3).-P.269-76.

267. Mehrotra T.N., Gupta S.K. Paracetamol-induced haemolytic anemia. Report of a case// Indian J. Med. Sci.-1973.-Vol.27- P.548-9.

268. Mering J. Beitrage zur Kenntniss def Antipyretica // Therap. Monatsschriffc.-1893 .-Vol.7.-P.577.

269. Michalek-Sauberer A., Heinzl H., Sator-Katzenschlager S.M. et al. Perioperative auricular electroacupuncture has no effect on pain and analgesic consumption after third molar tooth extraction. // Anesth. Analg.-2007, Mar.-Vol.104 (3).-P.542-7.

270. Mieike C.H., Brinen A.F.H. Use of aspirin or acetaminophen in haemophilia // New Eng. J. Med.-1970.-Vol.282.-P. 1270.

271. Milam K.M., Byard J.L. Acetaminophen metabolism, cytotoxidty, and genotoxidty in rat primaiy hepatocyte culture // Tox. Appl. Pharmacol.-1985.-Vol.79.-P.342-347.

272. Miles F.K. et al. Accidental paracetamol overdosing and fulminant hepatic failure in children // Med. J. Aust.-1999, Nov.l.-Vol.l71 (9).-P.472-5.

273. Miller R.P. et al. Acetaminophen elimination kinetics in neonates, children and adults // Clin. Pharmacol. Ther.-1976.-Vol.l9.-P.284-94.

274. Miller R.P., Fischer L.J. Urinary excretion of acetaminophen by the rat // J. Pharm. Sd.-1974.-Vol.63.-P.969-70.

275. Milton A.S., Wendlandt S. Effects on body temperature of prostaglandins of the A. E. and F. series on injection into the third ventricle ofunanaesthetised cats and rabbits // J. Physiol. (Lond.).-1971.-N218.-P.325-336.

276. Milton A.S., Wendlandt S. A possible role for prostaglandin E, as a modulator for temperature regulation in the nervous system of the cat // J. Physiol.-1970.-Vol.207.-P.76-7.

277. Milton A.S., Wendlandt S. The effects of 4-acetamidophenol (paracetamol) on the temperature response of the conscious rat to the intracerebrat injection of prostaglandin E, adrenaline and pyrogen // J. Physiol. (Lond.). -1971.-Vol.217.-P.33-4.

278. Miners J.O. et al. Comparison of paracetamol metabolism in young adult and elderly males // J. Clin. Pharmacol.-1988.-Vol.35.-P.157-60.

279. Miners J.O. et al. Influence of sex and oral contraceptive steroids on paracetamol metabolism // Br.J.Clin. Pharmacol.-1983.-N16.-P.503-509.

280. Miners J.O. et al. Paracetamol metabolism in pregnancy // Br. J. Clin. Pharmacol.-1986.-N22.-P.359-362.

281. Mitchell J.R. et al. Acetaminophen-induced hepatic injury. Protective role of glutathione in man and rational for therapy // Clin. Pharmacol. Ther.-1974.-Vol.16.-P.676-84.

282. Mitchell J.R. et al. Acetaminophen-induced hepatic necrosis IV. Protective role of glutathione //J. Pharmacol. Exp. Ther.-1973.-Vol.l87.-P.211-7.

283. Mitchell J.R. et al. Acetaminophen-induced hepatic necrosis. I. Role of drug metabolism // J. Pharmacol. Exp. Ther.-1973.-Vol. 187.-P. 185-94.

284. Mitchell M.C. et al. Effects of oral contraceptive steroids on acetaminophen metabolism and elimination // Clin. Pharmacol. Ther.-1983.-Vol.34.-P.48-53.

285. Moertel C.G. et al. A comparative evaluation of marketed analgesic drugs // New.Eng.J. Med.-1972.-N286.-P.813-815.

286. Mofredj A. et al. Hepatotoxicity of therapeutic doses of paracetamol in chronic alcohol abusers. A report of two cases of fulminant hepatitis in cirrhotic patients // Annales de Medecine Interne.-1999.-Vol.l50/6.-P.507-511.

287. Mucklow J.C. et al. Environmental factors affecting paracetamol metabolism in London factory and office workers // Br. J. Clin. Pharmacol.-1980.-Vol. 10.- P.67-74.

288. Munsterhjelm E., Munsterhjelm N.M., Niemi T.T. et al. Dose-dependent inhibition of platelet function by acetaminophen in healthy volunteers // Anesthesiology.-2005, Oct.-Vol.103 (4).-P.712-7.

289. Nanra R.S. et al. Renal papillary necrosis in rats produced by aspirin, A.P.C. and other analgesics. Int symp. on pyelonephritis, vesicoureteric reflux and renal papillary necrosis. Melbourne, March 16-19.-1970.

290. Nanra R.S., Kincaid-Smith P. Papillary necrosis in rats caused by aspirin and aspirin-containing mixtures // Br. Med. J.-1970.-Vol.3.-P.559-61.

291. Neuberger J. et al. Long-term ingestion of paracetamol and liver disease // J.R. Soc. Med.-1980.-Vol.73 .-P.701 -707.

292. Nimmo J. et al. Pharmacological modification of gastric emptying. Effect of propanpheline and metoctopramide on paracetamol absorption // Br. Med. J.-1973.-Vol.l.-P.587-589.

293. Nimmo J. The influence of metoclopramide on draft absorption // Postgrad. Med J.-1973.-Vol.49.-P.25-29.

294. Nimmo W.S. et al. Inhibition of gastric emptying and drug absorption by narcotic analgesics //Br. J. Clin. Pharmacol.-1975.-Vol.2.-P.509-513.

295. Nimmo W.S. et al. Paracetamol and aspirin absorption from Safapym and Safapym Co // Br. J. Clin. Pharmacol.-1978.-Vol.7.-P.219-220.

296. Notarianni L.J. et al. Passage of paracetamol into breast milk and its subsequent metabolism by the neonate // Br. J. Clin. Pharmacol.-1987.-Vol.24.-P.63-67.

297. Noth J. Migraine therapy // Deutsche Medizinische Wochenschrift.-2000.-Vol.l25/13.-P.408.

298. O"Brien J.R. et al. A comparison of an effect of different anti-inflammatory drugs on human platelets // J.Clin. Path.-1970.-Vol.23.-P.522-525.

299. Nuttall S.L., Langford N.J., Kendall M.J. Frequent paracetamol use linked to asthma // Lancet.-2000.-Vol.355/9215.-P. 1648-9.

300. Oie S. et al. Effect of hemodialysis on kinetics of acetaminophen elimination by anephric patients // Clin. Pharmacol. Ther.-1975.-Vol.18.-P.680-6.

301. Olstad O.A., Skjelbred P. Comparison of the analgesic effect of a corticosteroid and paracetamol in patients with pain after oral surgery // Br.J.Clin. Pharmacol.-1986.-Vol.22.-P.437-42.

302. Oneta C.M. Ethanol and drug interactions // Therapeutische Umschau.-2000.-Vol.57/4.-P. 220-6.

303. Osborne N.J. et al. Interethnic differences in drug glucuronidation: A comparison of paracetamol metabolism in Caucasians and Chinese // Br. J. Clin. Pharmacol.-1991 .-N32.-P.765-767.

304. Patiemo S.R. et al. Study of the ability of phenacetin, acetaminophen and aspirin to induce cytotoxicity, mutation, and morphological transformation in СЗНУ10Т done 8 mouse embryo cells // Cancer. Res.-1989.-Vol.49.-P. 1038-44.

305. Pelissier T. et al. Evidence for a spinal tropisetron-inhibited antinociceptive effect of paracetamol // Fundamental and Clinical Pharmacology.-1994.1. N8.-P263.

306. Penna A., Buchanan N. Paracetamol poisoning in children and hepatotoxicity // Br.J. Clin. Pharmacol.-1991.-Vol.32.-P.143-9.

307. Pereira L.M.M.B. et al. Coagulation factor V and VII/V ratio as predictors of outcome in paracetamol induced fulminant hepatic failure: relation to other prognostic indicators // Gut.-1992.-Vol.33.-P.98-102.

308. Perucca E., Richens A. Paracetamol disposition in normal subjects and in patients treated with anti-epileptic drugs // Br. J. CSn. Pbaimacol.-1979.-Vol.7.-P.201-6.

309. Peura D.A. Alcohol, aspirin, and non-aspirin NSAIDs // OTC analgesic use. Special report.- 1996.-P.48-52

310. Pickering G., Loriot M.A., Libert F. et al. Analgesic effect of acetaminophen in humans: first evidence of a central serotonergic mechanism // Clin. Pharmacol. Ther.-2006, Apr.-Vol.79 (4).-P.371-378.

311. Piletta P. et al. Central analgesic effect of acetaminophen but not of aspirin // Clin. Ptiaimacol. Ther.-1991.-N49.-P.350-354.

312. Porcheret M., Jordan K., Croft P. Primary Care Rhumatology Society. Treatment of knee pain in older adults in primary care: development of an evidence-based model of care // Rheumatology (0xford).-2007, Apr.-Vol.46 (4).-P.638-48.

313. Pottage A. et al. The absorption of aspirin and paracetamol in patients with achlorhydria // J. Pharm. Pharmacol.-1974.-Vol.26.-P. 144 -5.

314. Poulin C. Prevention of paracetamol poisoning // Lancet.-2000.-Vol. 355/9220.-P.2009-10.

315. Potter W.Z. et al. Acetaminophen-induced hepatic necrosis. Correlation of hepatic necrosis, covalent binding and glutathione depletion in hamsters // Pharmacology.-1974.-Vol. 12 .-P. 129-43.

316. Prescott L.F. et al. Paracetamol disposition and metabolic kinetics in patients with chronic renal failure // Eur. J. Clin. Pharmaco.-1989.-Vol.36-P.291-7.

317. Prescott L.F. et al. Plasma-paracetamol half-life and hepatic necrosis inpatients with paracetamol overdosage // Lancet.-1971.-Vol.1.-P.519-22.

318. Prescott L.F. et al. The comparative effects of paracetamol and indomethacin on renal function in healthy female volunteers // Br. J. Clin. Pharmacol.-1990.-Vol.29.P.403-12.

319. Prescott L.F. et al. Intravenous N-acetylcysteine, the treatment of choice for paracetamol poisoning // Br. Med. J.-1979.-N2.-P.1097-1100.

320. Prescott L.F. Hepatotoxic dose of paracetamol // Lancet.-1977.-Vol.2-P.142.

321. Prescott L.F. et al. The effect of particle size on the absorption of phenacetin in man. A correlation between plasma concentrations of phenacetin and effects on the central nervous system // Clin. Pharmacol. Ther.-1970.-Nl 1.-P.496-504.

322. Prescott L.F. // Paracetamol critical bibliographic review. 1996.

323. Prescott L.F.Therapeutic Misadventure with Paracetamol Fact or Fiction? // American J. of Therapeutics.-2000.-Vol.7/2.-P.99-l 15.

324. Prescott L.F. Paracetamol: Past, Present, and Future // American J. of Therapeutics.-2000.-Vol.7, N2.-P. 13 5-143.

325. Prescott L.F. Paracetamol, alcohol and the liver // British journal of clinical pharmacology.-2000.-Vol.49/4.-P.291-301.

326. Prescott L.F., Wright M. The effects of hepatic and renal damage on paracetamol metabolism and excretion following overdosage. A pharmacokinetic study // Br. J. Pharmacol.-1973.-Vol.49.-P.602-13.

327. Prince M.I., Thomas S.H.L., James O.F.W., Hudson M. Reduction in incidence of severe paracetamol poisoning // Lancet.-2000.-Vol.3 55/9220.-P.2047-8.

328. Proudfoot A.T., Wright N. Acute paracetamol poisoning // Br. Med. J.-1970.-Vol.3.-P.557-8.

329. Raaflaub J., Dubach U.C. On the pharmacokinetics of phenacetin in man // Eur. J. Clin. Pharmacol.-1975.-Vol.8.-P.261 -5.

330. Rahme E., Choquette D., Beaulieu M. et al. J. Impact of a general practitioner educational intervention on osteoarthritis treatment in an elderly population // Am. J. Med.-2005, Nov.-Vol.l 18 (11).-P. 1262-70.

331. Rahme E., Nedjar H. Risks and benefits of COX-2 inhibitors vs nonselective NSAIDs: does their cardiovascular risk exceed their gastrointestinal benefit? A retrospective cohort study // Rheumatology (0xford).-2007, Mar.-Yol.46 (3).-P.435-8.

332. Rashid M.U., Bateman D.N. Effect of intravenous atropine on gastric emptying, paracetamol absorption, salivary flow and heart rate in young and fit elderly voluntas // Br. J. Clin. Pharmacol.-1990.-Vol.30.-P.25-34.

333. Rawlings M.D. et al. Pharmacokinetics of paracetamol (acetaminophen) after intravenous and oral administration // Eur. J. Clin. Pharmacol.-1977.-Vol.ll.-P.283-6.

334. Raybum W. et al. Acetaminophen pnarmacokinetics: Comparison between pregnant and nonoregnant women // Am. J. Obstet. Gynecol.-1986.-N155.-P.1353-1356.

335. Read R.B. et al. Analysis of factors responsible for continuing mortality after paracetamol overdose // Human Toxicol.- 1986.-Vol.5.-P.201-6.

336. Richter A., Smith S.E. Bioavailability of different preparations of paracetamol // Br. J. Clin. Pharmacol.-1974.Nl.-P.495-498.

337. Riordan S.M., Williams R. Alcohol exposure and paracetamol-induced hepatotoxicity // Addict Biol.-2002, Apr.-Vol.7 (2).-P. 191-206.

338. Rogers S.M. et al. Paracetamol interaction with oral contraceptive steroids: increased plasma concentrations of ethinyloestradiol // Br. J. Clin. Pharmacol.-1987.N23 .-P.721 -725.

339. Rollins E.E. et al. Acetaminophen: Potentially toxic metabolite formed by human fetal and adult liver microsomes in isolated fetal liver line cells // Science.-1979.-Yol.205 .-P. 1414-6.

340. Romero-Ferret C. Acute oral toxicity of paracetamol in rats and mice. Centre de Recherche Winthrop, Dijon. Data on file.-1974.

341. Rowden A.K., Norvell J., Eldridge D.L., Kirk M.A. Updates on acetaminophen toxicity // Med Clin North Am.-2005.-Nov.-Vol.89 (6).-P. 1145-1159.

342. Ruffalo R.L., Thompson J.F. Cimetidine and acetylcysteine as antidote for acetaminophen overdose // South. Med. J.-1982.-Vol.75.-P.954-958.

343. Rygnestad Т., Zahlsen K., Samdal F.A. Absorption of effervescent paracetamol tablets relative to ordinary paracetamol tablets in healthy volunteers // European Journal of Clinical Pharmacology.-2000.-Vol.56/2.-P.141-143.

344. Sachs G., Kowalsky S.F. Acetaminophen interaction with cimetidine and ranitidine: A critical analysis of the literature // Adv. Ther.-1988.-Vol.5.-P.257-272.

345. Sachs CJ. Oral analgesics for acute nonspecific pain // Am. Fam. Physician.-2005, Mar. 1-Vol.71 (5).-P.913-918.

346. Sahajwalla C.G., Ayres J.W. Multiple-dose acetaminophen pharmacokinetics//J. Pharm. Sci.-1991.-Vol.80.-P.855-860.

347. Sarrell E.M., Wielunsky E., Cohen H.A. Antipyretic treatment in young children with fever: acetaminophen, ibuprofen, or both alternating in a randomized, double-blind study // Arch. Pediatr. Adolesc. Med.-2006, Feb.-Vol.160 (2).-P. 197-202.

348. Sattler F.J. et al. Acetaminophen does not impair clearance of zidovudine // Ann. Int. Med.-1991.-Nl 14.-P.937-940.

349. Saunders J.B. et al. Predicting outcome of paracetamol poisoning by using 14C-aminopyrine breath test // Br. Med. J.-1980.-Vol.l.-P.279-80.

350. Scheinberg I.H. Thrombocytopenic reaction to aspirin and acetaminophen //J. Med.-1979.-Vol.300.-P.678.

351. Schmidt A., Bjorkman S., Akeson J. Preoperative rectal diclofenac versus paracetamol for tonsillectomy: effects on pain and blood loss // Acta anaesthesiologica Scandinavica.-Jan.2001.-Vol.45 (l).-P.48-52.

352. Schmidt W.H. Acetaminophen-induced bronchospasm. South // Med. J.-1977.-N70.-P.590-612.

353. Schmidt L.E. Age and paracetamol self-poisoning // Gut.-2005, May.-Vol.54 (5).-P.686-90.

354. Segasothy M. et al. Analgesic nephropathy associated with paracetamol // Aust. N.Z.J. Med.-1984.-N14.-P.23-6.

355. Seppala E. et al. Comparison of the effects of different anti-inflammatory drugs on synovial fluid prostanoid concentrations in patients with rheumatoid arthritis // Clin. Rheumatol.-1985.-N4.-P.315-320.

356. Seymour R.A. Analgesic efficacy and plasma concentration of three analgesics in pain after lower third molar removal // SAAD Dig.-1983.-N5.-P.172-188.

357. Seymour R.A. et al. A comparative study of the effect of aspirin and paracetamol (acetaminophen) on platelet aggregation and bleeding time // Eur. J. Clin. Pharmacol.-1984.-N26.-P.567-571.

358. Shaheen S.O., Sterne J.A.C., Songhurst C.E., Burney P.G.J. Frequent paracetamol use and asthma in adults // Thorax.-2000.-Vol.55/4.-P.266-70.

359. Shahroor S., Shvil Y., Ohali M., Granot E. Acetaminophen toxicity in children A therapeutic "misadventure" // Harefuah.-2000.-Vol. 138/8.-P.654-7.

360. Shamoon M., Hochberg M.C. The role of acetaminophen in the management of patients with osteoarthritis // American Journal of Medicine.-2001.-Vol. 110/3 (SUPPL. 1).-P.46S-49S.

361. Shamszad M. et al. Abnormal metabolism of acetaminophen in patients with alcoholic liver disease // Gastroenterology.-1975.-Vol.69.-P.865.

362. Sharma D.B. et al. Acute acetaminophen hypersensitivity in infancy // Indian Pediat.-1979.-Vol. 16.-P .1139-41.

363. Shapiro S., Issaragrisil S., Kaufman D.W. et al. Agranulocytosis in Bangkok, Thailand: a predominantly drug-induced disease with an unusually low incidence. Aplastic Anemia Study Group // Am. J. Trop. Med. Hyg.-1999, Apr.-Vol.60 (4).-P.573-7.

364. Shek K.L., Chan L.N., Nutescu E. Warfarin-acetaminophen drug interaction revisited // Pharmacotherapy.-1999, Oct.-Vol.19 (lO).-P.l 153-8

365. Shen H., Sprott H., Aeschlimann A. et al. Analgesic action of acetaminophen in symptomatic osteoarthritis of the knee // Rheumatology (0xford).-2006, Jun.-Vol.45 (6).-P.765-70.

366. Shoenfeld Y. et al. Thrombocytopenia from acetaminophen // New Eng. J. Med.-1980.-Vol.303.-P.47.

367. Shrikant M. et al. Influence of vehicle dielectric properties on acetaminophen bioavailability of polyethylene glycol suppositories // J. Pharm. Sd.-1974.-Vol.63.-P.44-7.

368. Siegers C.P. et al. Hepatotoxicity and metabolism of paracetamol in rats and mice // Arch. Pharmacol.-1974.-Vol.282 (Suppl.).-P.93.

369. Silver P., Bock K., Baldauf M., Sagy M. Acetaminophen toxicity in children and adolescents // Children"s Hospital Quarterly.-1999.-Vol. 11/2.-P.91-4.

370. Sim S.M. et al. The effect of various drugs on the glucuronidation of zidovudine (azidothymidine; AZT) by human liver microsomes// Br. J. Clin. Pharmacol.-1991 .-N32.-P. 17-21.

371. Singh G. Gastrointestinal Complications of Prescription and Over-the-Countes Nonsteroidall Anti-inflammatori Drugs: View from the ARAMIS Database // American J. of Therapeutics.-2000.-Vol.7/2.-P.l 15-23.

372. Sivilotti M.L., Good A.M., Yarema M.C. et al. A new predictor of toxicity following acetaminophen overdose based on pretreatment exposure // Clin. Toxicol. (Phila).-2005.-Vol.43 (4).-P.229-234.

373. Skjelbred P. et al. Postoperative administration of acetaminophen to reduce swelling and other inflammatory events // Cur. Ther. Res.-1984.-Vol.35.-P.377-85.

374. Skjelbred P., Lokken P. Paracetamol versus placebo: Effects on postoperative course//Eur. J. Clin. Pharmacol.-1979.-Vol.15.-P.27-33.

375. Skoglund L.A. et al. Effects of acetaminophen after bilateral oral surgery:

376. Double dose twice daily versus standard dose four times daily // Pharmacotherapy.-1991 .-Vol.11 .-P.370-375.

377. Skokan J.D. et al. Thrombocytopenic purpura associated with ingestion of acetaminophen (Tylenol) // Cleveland Clin. Quart.-1973.-Vol.40.-P.89-91.

378. Skovlund E. et al. Comparison of postpartum pain treatments using a sequential trial design: II. Naproxen versus paracetamol // Eur. J. Clin. Pharmacol.-199 l.-Vol.40.-P.539-42.

379. Skovlund E. et al. Comparison of postpartum pain treatments using a sequential trial design. I. Paracetamol versus placebo // Eur. J. Clin. Pharmacol.-1991.-Vol.40.-P.343-7.

380. Smith A.P. Response of aspirin-allergic patients to challenge by some analgesics in common use // Br.Med.J.-1971.-Vol.2.-P.494-6.

381. Smith M.T. et al. Acetaminophen extra strength capsules versus propoxyphene compound-65 versus placebo. A double-blind study of effectiveness and safety // Curr. Ther. Res.-1975.-Vol. 17.-P.452-9.

382. Shangraw R.F., Walkling W.D. Effect of vehicle dielectric properties on rectal absorption of acetaminophen // J. Pharm. Sci.-1971.-Vol.60.-P.600-2.

383. Sommers D. K. et al. Paracetamol metabolism in African Villagers // Human Toxicol.-1985.-Vol.4.-P.385-9.

384. Speeg K.V. et al. Ranitidine and acetaminophen hepatotoxidty // Ann. Int. Med.-1984.-Vol. 100.-P.315-6.

385. Speeg K.V. OTC analgesic use in people who consume alcohol // OTC Analgesic use. Special report.-1996.-P.53-8.

386. Spika J.S. et al. Interaction between chloramphenicol and acetaminophen// Arch. Dis. Child.-1986.-Vol.61.-P.l 121-4.

387. Spooner J.B., Cleaver G.J. Hepatotoxic doses of paracetamol // Lancet.-1977.-Vol.2.-P.89.

388. Spooner J.B., Harvey G. Paracetamol overdose facts not misconceptions. The Pharmaceutical Journal.-1993.-Vol.250.-P.706-8.

389. Steffe E.M. et al. The effect of acetaminophen on zidovudine metabolismin HIV-infected patients // J. Acquired. Immune Def. Synd.-1990.-Vol.3.-P.691-4.

390. Steil D. Exploring the Link between Gastrointestinal Complications and Over-the-Counter Analgesics Current Issues and Considerations // Am. J. of Therapeutics.-2000.-Vol.7/2.-P.91 -9.

391. Stein C.M. et al. Lack of effect of paracetamol on the pharmacokinetics of chloramphenicol // Br. J. Clin. Pharmacol.-1989.-Vol.27.-P.262-4.

392. Stewart M.T., Simpson E. Prognosis in paracetamol self-poisoning // Lancet.-1973.-Vol.2.-P.607.

393. Streissguth P.A. et al. Aspirin and acetaminophen use by pregnant women and subsequent child IQ and attention decrements // Teratology.-1987.-Vol.35.-P.211-9.

394. Strum C. et al. Analgesic efficacy of acetaminophen sustained release // J. Clin. Pharmacol.-1990.-Vol.30.-P.654-9.

395. Suzuki E., Ichihara K., Johnson A.M. Natural course of fever during influenza virus infection in children // Clin. Pediatr. (Phila).-2007, Jan.-Vol.46 (l).-P.76-9.

396. Tanaka E., Yamazaki K., Misawa S. Update: the clinical importance of acetaminophen hepatotoxicity in non-alcoholic and alcoholic subjects // Journal of clinical pharmacy and therapeutics.-2000.-Vol.25/5.-P.325-32.

397. Tavares L.A. et al. Inhibition of prostanoid synthesis by human gastric mucosa. Aliment // Pharmacol. Therap.-1987.-Vol.l.-P.617-25.

398. Taylor A.A. et al. Acetaminophen inhibits both chemical-and cell-mediated human LDL oxidation in vivo and in vitro. Center for Experimental Therapeutics, Baylor College of Medicine, 1999. Press-release.

399. Temple A.R., Lynch J.M., Vena J. et al. et al. Aminotransferase activities in healthy subjects receiving three-day dosing of 4, 6, or 8 grams per day ofacetaminophen// Clin. Toxicol. (Phila).-2007.-Vol.45 (l).-P.36-44.

400. Thomas B.H. et al. Effect of aspirin, caffeine and codeine on the metabolism of phenacetin and acetaminophen // Clin. Pharmacol. Ther.-1972.-Vol.l3.-P.906-10.

401. Thompson J.R., Losowsky M.S. Fatal variceal haemorrhage after paracetamol overdose// Gut.-1989.-Vol.30.-P. 1424-5.

402. Thornton J.R., Losowsky M.S. Severe thrombocytopenia after paracetamol overdose // Gut.-1990.-Vol.31.-P. 1159-60.

403. Tredger J.M. et al. Metabolic basis for high paracetamol dosage without hepatic injury: a case study // Hum. Experim. Toxicology.-1995.-Vol. 14.-P.8-12.

404. Thummel K.E. et al. Effect of ethanol on hepatotoxicity of acetaminophen in mice and on reactive metabolite formation by mouse and human liver microsomes // Tox. Appl. Pbairnacot.-1989.-Vol.100.-P.391-7.

405. Thummel K.E. et al. Ethanol and production of the hepatotoxic metabolite of acetaminophen in healthy adults // Clinical. Pharmacology and therapeutics.-2000.-Vol.67/6.-P.591-9.

406. Tokola R.A. The effect of metoclopramide and prochlorperazine on the absorption of effervescent paracetamol in migraine // Cephalalgia.-1988.-Vol.8.-P.139-47.

407. Towheed Т.Е., Maxwell L., Judd M.G. et al. Acetaminophen for osteoarthritis // Cochrane Database Syst. Rev.-2006, Jan.-Vol.25. (1).-CD004257.

408. Turvill J.L., Burroughs A.K., Moore K.P. Change in occurrence of paracetamol overdose in UK after introduction of blister packs // Lancet.-2000.-Vol.33 5 .-P.2048-49.

409. Ulukol В., Koksal Y., Cin S. Assessment of the efficacy and safety of paracetamol, ibuprofen and nimesulide in children with upper respiratory tract infections //Eur. J. Clin. Pharmacol.-1999-Vol.55/9.-P.615-8.

410. Vale J.A. et al. Intravenous N-acetylcysteine: the treatment of choice in paracetamol poisoning? //Br. Med. J.-1979.-Vol.2.-P.1435-6.

411. Van der Klauw M.M., Goudsmit R., Halie M.R. et al. A population-based case-cohort study of drug-associated agranulocytosis // Arch. Intern. Med.-1999, Feb. 22.-Vol.159 (4).-P.369-74.

412. Van der Marel C.D., Anderson B.J., van Lingen R.A. et al. Paracetamol and metabolite pharmacokinetics in infants // Eur. J. Clin. Pharmacol.2003, Jul.-Vol.59 (3).-Р.243-251.

413. Van der Zee J., Mulder G.J., van Stevenink J. Acetaminophen protects human erythrocytes against oxidative stress // Chemico-Biological. Interactions.-1988.-Vol .65 .-P .15-23.

414. Vemon S. et al. Rectal paracetamol in small children with fever // Arch. Dis. Child.-1979.-Vol.54.-P.469-70.

415. Verhagen A.P., Damen L., Berger M.Y. et al. Is any one analgesic superior for episodic tension-type headache? // J. Fam. Pract.-2006, Dec.-Vol.55 (12).-P. 1064-72.

416. Villeneuve J.-P. et al. Pharmacokinetic and metabolism of paracetamol in normal, alcoholic and cirrhotic subjects // Gastroenterologie Clinicue et Biologique.-1983.-Vol.7.-P.898-902.

417. Vinegar R., Truax J.F., Selph J.L., Johnston P.R. New analgesic assay utilizing trypsin-induced hype the hind limb of the rat // J. Pharmacol. Methods.-1990.-Vol.23/1 .-P.51-61.

418. Vinh H., Parry C.M., Hanh V.T. et al. Double blind comparison of ibuprofen and paracetamol for adjunctive treatment of uncomplicated typhoid fever // Pediatr. Infect. Dis. J.-2004, Mar.-Vol.23 (3).-P.226-230.

419. Walson P.O. et al. Comparison of multidose ibuprofen and acetaminophen therapy in febrile children // Am. J. Dis. Child.-1992.-Vol.l46.-P.626-32.

420. Warner Т., Mitchell J. / Cyclooxygenases: new forms, new inhibitors, and lessons from the clinic // The FASEB Journal Vol. 18.-May 2004.-PP. 790804.

421. Watkins P.B., Kaplowitz N., Slattery J.T. et al. Aminotransferase elevations in healthy adults receiving 4 grams of acetaminophen daily: a randomized controlled trial // JAMA.-2006, Jul.5.-Vol.296 (l).-P.87-93.

422. Webster G.K. Pancytopenia after administration of Distalgesic // Br. Med. J.-1973.-Vol.3.-P.353.

423. Wilson H.T.H. A fixed drug eruption due to paracetamol // Br. J. Demi.-1975.-Vol.92.-P.213-4.

424. Whelton A. Renal and Related Cardiovascular Effects of Conventional and

425. СОХ-2-Specific NSAIDs and Non-NCAID Analgesic // American J. of Therapeutics.-2000.-Vol.7/2-P.63-75.

426. Whelton A. / Clinical implications of nonopioid analgesia for relief of mild-to-moderate pain in patients with or at risk for cardiovascular disease // Am. J. Cardiol.-2006, May.8.-Vol.97 (9A).-P.3-9.

427. Whitcomb D.C., Block G.D. Association of acetaminophen hepatotoxicity with fasting and ethanol use // JAMA.- 1994.-Vol.272.-P.l 845-50.

428. Wilson J.T. et al. Single-dose, placebo-controlled comparative study of Ibuprofen and acetaminophen antipyresis in children // J. Pediatr.-1991.-Vol.119.-P.803-811.

429. Wilcox C.M. Jr. / Gastrointestinal Considerations in Patients with Cardiovascular Disease Using Nonopioid Analgesics for Mild-to-Moderate Pain or Cardioprotection // Am. J. Cardiol.-2006, May 8.-Vol.97 (9A).-P. 17-22.

430. Woodbury D.M. The Pharmacological Basis of Therapeutics," Ed. L.S. Goodman and A. Gillman (Macmillan).-2001.-P.344.

431. Woo W.W., Man S.Y., Lam P.K., Rainer Т.Н. / Randomized double-blind trial comparing oral paracetamol and oral nonsteroidal antiinflammatory drugs for treating pain after musculoskeletal injury // Ann. Emerg. Med.-2005, Oct.-Vol.46 (4).-P.352-61.

432. World Health Organization. The management of fever in young children with acute respiratory infections in developing countries.-1993.

433. World Health Organization // Pharmaceutical Newsletter.-1999.-P.5-6.

434. Zimmerman H.J. Effects of aspirin and acetaminophen on the liver // Arch. Intern. Med.-1981.-Vol.141.-P.333-42.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.

Актуальность теоретического занятия на тему «Анальгетики» заключается в необходимости формирования целостного взгляда как на роль анальгезирующие (болеутоляющие) средства в частности при различных патологических состояниях, так и на роль анальгетиков в функционировании отдельных органов и целостного организма.

Цель работы : изучение нового материала по теме «Анальгетики» по принципу «от частного к общему».

В этой связи были поставлены следующие задачи :

1. на основании предварительно изученных разделов «Средства, влияющие на афферентную нервную систему», «Холинергические средства», «Адренергические средства», элементы «Фармакокинетика лекарственных средств», «Фармакодинамика лекарственных средств», «Рецепт», «Лекарственные формы», проанализировать закономерности использования (применения) препаратов данной группы для предупреждения и лечения болевого шока, при проведении хирургических операций, для обезболивания радов, при лечении инфаркта миокарда, заболеваний опорно-двигательного аппарата, для устранения лихорадки, головной и зубной боли;

2. отметить патофизиологические механизмы формирования боли и воспаления;

3. акцентировать внимание на возможные точки приложения и конкретные механизмы обезболивающего действия наркотических и ненаркотических анальгетиков средств разных групп;

4. отметить классификацию наркотических анальгетиков по отношения к опиатным рецепторам; отметить классификацию ненаркотических противовоспалительных средств (НПВС) по химической структуре;

5. определить центральные и периферические эффекты морфина;

6. обосновать выбор препарата из данной группы с учетом абсолютных и относительных противопоказаний;

7. показать, как правильно выбрать и рассчитать дозу и путь введения препарата с учетом характера патологического процесса, возраста и пола пациента, учитывая наличие сопутствующих заболеваний, возможного взаимодействия лекарств и аргументировать принятое решение;

8. акцентировать внимание на осложнения при лечении анальгетиками и механизмы их возникновения;

8. использовать русскую, латинскую и греческую терминологию по назначению;

9. продемонстрировать меры помощи и профилактики острого и хронического отравления морфином и НПВС путем заполнения обобщающей таблицы: «Фармакологические характеристики наркотических и ненаркотических анальгетиков».

10. Рационально использовать полученные знания с целью сохранения собственного здоровья и здоровья окружающих.

Скачать:

Предварительный просмотр:

Санкт-Петербургское государственное бюджетное профессиональное образовательное учреждение «Фельдшерский колледж»

_____________________________________________________________________________

Методическое пособие для преподавателей

по учебной дисциплине ОП 04 «Фармакология»

Теоретическое занятие по теме: Анальгетики

для специальности 31.02.01 «Лечебное дело», курс 1

ЦМК общемедицинских дисциплин

Санкт-Петербург 2015

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность теоретического занятия на тему «Анальгетики» заключается в необходимости формирования целостного взгляда как на роль анальгезирующие (болеутоляющие) средства в частности при различных патологических состояниях, так и на роль анальгетиков в функционировании отдельных органов и целостного организма.

Цель работы : изучение нового материала по теме «Анальгетики» по принципу «от частного к общему».

В этой связи были поставлены следующие задачи :

1. на основании предварительно изученных разделов « », « Холинергические средства », « Адренергические средства », элементы « », « », « Рецепт », « Лекарственные формы », проанализировать закономерности использования (применения) препаратов данной группы для предупреждения и лечения болевого шока, при проведении хирургических операций, для обезболивания радов, при лечении инфаркта миокарда, заболеваний опорно-двигательного аппарата, для устранения лихорадки, головной и зубной боли;

2. отметить патофизиологические механизмы формирования боли и воспаления;

3. акцентировать внимание на возможные точки приложения и конкретные механизмы обезболивающего действия наркотических и ненаркотических анальгетиков средств разных групп;

4. отметить классификацию наркотических анальгетиков по отношения к опиатным рецепторам ; отметить классификацию ненаркотических противовоспалительных средств (НПВС) по химической структуре ;

5. определить центральные и периферические эффекты морфина;

6. обосновать выбор препарата из данной группы с учетом абсолютных и относительных противопоказаний;

7. показать, как правильно выбрать и рассчитать дозу и путь введения препарата с учетом характера патологического процесса, возраста и пола пациента, учитывая наличие сопутствующих заболеваний, возможного взаимодействия лекарств и аргументировать принятое решение;

8. акцентировать внимание на осложнения при лечении анальгетиками и механизмы их возникновения;

8. использовать русскую, латинскую и греческую терминологию по назначению;

9. продемонстрировать меры помощи и профилактики острого и хронического отравления морфином и НПВС путем заполнения обобщающей таблицы №1 «Фармакологические характеристики наркотических и ненаркотических анальгетиков».

(см. Приложение №1);

10. Рационально использовать полученные знания с целью сохранения собственного здоровья и здоровья окружающих.

МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ ЗАНЯТИЯ, ОСНАЩЕНИЕ

• Кабинет «Фармакологии»
• Необходимое оснащение: презентация, методическая разработка по теме, учебник, доска, мел, дидактический материал, справочники, образцы лекарственных препаратов.

ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ИЗУЧЕНИЯ ТЕМЫ.

Кол-во часов, отведенное на изучение данной темы всего: 4 часа, из них 2 час. теоретические, 2 час. практические.

Вид занятия теоретическое.

Продолжительность данного занятия: 90 минут

1. АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. Данная тема вносит вклад в формирование следующих компетенций: ОК1, ОК2, ОК3,ОК4, ОК6, ОК-12, ОК13, ПК2.3, ПК2.4, ПК2.6, ПК 3.2, ПК 3.3. ПК 3.8, ПК4.7, ПК 4.8.
2. ОСНОВНАЯ ЦЕЛЬ ЗАНЯТИЯ:
3. обобщить теоретические и практические знания по разделу «Анальгетики» и сформировать элементы компетенций: ОК1, ОК2, ОК3,ОК4, ОК6, ОК-12, ОК13, ПК2.3, ПК2.4, ПК2.6, ПК 3.2, ПК 3.3.. ПК 3.8, ПК4.7, ПК 4.8.

ЗАДАЧИ ЗАНЯТИЯ:

• Учебная задача заключается в формировании профессиональных компетенций следующими путями:
• формированием профессиональные умения, необходимые для овладения клиническими учебными дисциплинами: основами патологии, терапией, хирургией, педиатрией, инфекционными болезнями;
• аргументацией выбора дозы и пути введения препарата с учетом характера патологического процесс, возраста и пола пациента, учитывая наличие сопутствующих заболеваний, возможного взаимодействия лекарств ;
• обоснованием выбора препарата из данной группы с учетом асолютных и относительных противопоказаний;

• Развивающая задача заключается в формировании общих компетенций следующими путями:
• анализировании изученного материала;
• развитии навыков самостоятельной работы;
• формировании и укреплении долговременнной памяти;
• помощь в приобретении навыков отделять главное от посредственного;
• обучении в составлении логических взаимосвязей с последующими выводам;
• развитии способностей к поиску, перенесению знания в новые условия;
• использовании и развитии интеллектуального потенциала: анализа, синтеза, сравнения, мыслительной активности, наблюдательности, точности действий, умении анализировать свои ошибки, устанавливать причинно-следственные связи, излагать свои мысли;
• сопровождении исследовательской деятельности.

• Воспитательная задача заключается в формировании общих и профессиональных компетенций следующими путями:
• развитием профессионально значимых, интеллектуальных, гражданских, социально значимых качеств личности;
• поддержании устойчивого интереса к выбранной специальности.

	Профессиональные качества	Возможности их формирования через
	Организованность	При организации рабочего места.
	Внимательность, такт, ответственность, терпение, уверенность в себе.	При выполнении заданий, общении друг с другом
	Усидчивости, аккуратности, бережное отношение к рабочему месту, оснащению.	Умение слушать, задавать вопросы, при самостоятельной работе.

1. КОНКРЕТНЫЕ ЗАДАЧИ:

Номер и название компетенции	Студент должен знать:	Студент должен уметь:
ОК 1. Понимать сущность и социальную значимость своей будущей профессии, проявлять к ней устойчивый интерес.	1. Анатомо-физиологические особенности центральной нервной системы. 2.Общие принципы классификации препаратов, влияющих на нервную систему; 3. Патофизиологические механизмы боли и воспаления; 4. Особенности воздействия лекарственных веществ на рецепторы 5. Функциональное значение местных анестетиков и холинергических и адрергических средств. 6. лекарственные формы, 7. пути введения лекарственных средств, 8. виды их действия и взаимодействия; 9. основные лекарственные группы и фармакотерапевтические действия лекарств по группам; 10. побочные эффекты, виды реакций и осложнения лекарственной терапии; 11. правила заполнения рецептурных бланков;
ОК 2. Организовывать собственную деятельность, выбирать типовые методы и способы выполнения профессиональных задач, оценивать их эффективность и качество.	1.Необходимые знания по темам предварительно изученных разделов: « Средства, влияющие на афферентную нервную систему », « Холинергические средства », « Адренергические средства », элементы « Фармакокинетика лекарственных средств », « Фармакодинамика лекарственных средств », « Рецепт », « Лекарственные формы », для овладения клиническими учебными дисциплинами: основами патологии, терапией, хирургией, педиатрией, инфекционными болезнями;	Обоснование выбора препарата из данной группы с учетом абсолютных и относительных противопоказаний;
ОК 3. Принимать решения в стандартных и нестандартных ситуациях и нести за них ответственность.	2.Основные лекарственные препараты и фармакотерапевтические действия лекарств группам; 3.Побочные эффекты, виды реакций и осложнения лекарственной терапии; 4.Правила заполнения рецептурных бланков;	1.Выписывать лекарственные формы в виде рецепта с применением справочной литературы; 2.Находить сведения о лекарственных препаратах в доступных базах данных; 3.Ориентироваться в номенклатуре лекарственных средств; 4.Применять лекарственные средства по назначению врача;
ОК4. Осуществлять поиск и использование информации, необходимой для эффективного выполнения возложенных на него профессиональных задач, а также для своего профессионального и личностного развития.	1. Источники основной и дополнительной литературе; 2. Интернет ресурсы по заданной теме; 3. Алгоритм поисковой работы.	1. Осуществлять поиск информации в печатных и интернет ресурсах; 2. Систематизировать полученную информацию; 3.Использовать информацию в профессиональной деятельности. 4.Выписывать лекарственные формы в виде рецепта с применением справочной литературы;
ОК 6. Работать в коллективе и команде, эффективно общаться с коллегами, руководством, потребителями.	Повила поведения во время работы в коллективе и команде, общении с коллегами.	Умение слушать, задавать вопросы, при самостоятельной работе, при выполнении заданий, общении друг с другом
ОК 12. Организовывать рабочее место с соблюдением охраны труда, производственной санитарии, инфекционной и противопожарной безопасности.	1. Алгоритм ответа по разделу «Меры помощи и профилактика отравления анальгетиками»; 2. Строение нервной и пищеварительной систем; 3. План эвакуации при пожаре.	Обобщать знания по теме Анальгетики;
ОК13. Вести здоровый образ жизни, заниматься физической культурой и спортом для укрепления здоровья, достижения жизненных и профессиональных целей.	1. Анатомо-физиологические особенности центральной нервной системы ; 2.Механизмы регуляции процессов, происходящих в нервной системе.	1. Грамотно распределять рабочее время; 2. Соблюдать гигиену труда и санэпид режим.
ПК 2.3. Выполнять лечебные вмешательства.	1.Фармакокинетику препаратов.	1. Определить путь введения препарата (с учетом возраста и пола пациента и т.д.);
ПК 2.4. Проводить контроль эффективности лечения.	2.Фармакодинамику препаратов.	2. Представлять изменения фармакодинамики при наличии сопутствующих заболеваний, возможного взаимодействия лекарств.
ПК 2.6. Организовывать специализированный сестринский уход за пациентом.	1. Фармакотерапевтические действия лекарств группы Анальгетики ;	1. Диагностировать изменения фармакодинамики при наличии сопутствующих заболеваний, возможного взаимодействия лекарств.
ПК. 3.3. Выполнять лечебные вмешательства по оказанию медицинской помощи на догоспитальном этапе.	1.Лекарственные формы, пути введения лекарственных средств, виды их действия и взаимодействия; 2.Основные лекарственные препараты и фармакотерапевтические действия лекарств группам
ПК 3.8. Организовывать и оказывать неотложную медицинскую помощь пострадавшим в чрезвычайных ситуациях.	1.Основные лекарственные препараты и фармакотерапевтические действия лекарств группам; 2.Побочные эффекты, виды реакций и осложнения лекарственной терапии;	1.Ориентироваться в номенклатуре лекарственных средств; 2.Применять лекарственные средства по назначению врача;
ПК 4.7. Организовывать здоровье сберегающую среду.	1.Методы исследования состояния органов систем; 2.Осложнения при лечении анальгетиками и механизмы их возникновения;	2.Применять лекарственные средства по назначению врача;
ПК-4.8. Организовывать и проводить работу Школ здоровья для пациента и их окружения.	1.Анатомо-физиологические особенности центральной нервной системы ; 2.Фармакотерапевтические действия лекарств группы Анальгетики; 3.Побочные эффекты, виды реакций и осложнения лекарственной терапии Анальгетиками;	2.Применять лекарственные средства по назначению врача; 3. Составлять санитарные листы;.

5.0. МОТИВАЦИЯ

Анальгезирующие (болеутоляющие) средства устраняют или уменьшают чувство боли и отрицательные рефлекторные изменения в деятельности органов, вызванные болевыми раздражителями. Анальгетики избирательно угнетают болевые реакции и тем самым сохраняют функции органов, сознание и координированную двигательную активность. Анальгетики (наркотические и ненаркотические) нашли широкое применение в практической медицине, т.к. болевой синдром является спутником многих заболеваний и патологических реакций. Наркотические анальгетики используются, главным образом, для подавления сильных, мучительных болевых ощущений в тех случаях, когда другие лекарственные средства не эффективны. Они применяются для подавления послеоперационных болей, травматических болей, болей при инфаркте миокарда, болей спастического генеза, для обезболивания родов, при хронических болях и для нейролептаналгезии. Ненаркотические анальгетики, обладающие противовоспалительным, жаропонижающим и анальгезирующим эффектами назначаются при различных патологических состояниях воспалительной природы (за исключением фенацетина и парацетамола). В практической медицине нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) применяются для лечения ревматизма, ревмокардита, ревматоидного артрита, миозитах, невралгиях, лихорадочных состояниях с целью подавления воспаления, уменьшения боли и в качестве жаропонижающих средств.

6.0. ВНУТРИПРЕДМЕТНЫЕ И МЕЖПРЕДМЕТНЫЕ СВЯЗИ:

7.0 ЗАДАНИЕ ДЛЯ САМОПОДГОТОВКИ

	Раздел темы	литература	Установочная инструкция	вопросы для самоконтроля
	Особенности строения нервной системы	С.415-417	Вспомнить строение центральной нервной системы и функции ее отделов. (Нормальная анатомия и физиология)
	Патофизиологические механизмы боли и воспаления.	«Фармакология с рецептурой», В.М.Виноградов и соавт., 2012, СПб СпецЛит. .- с.429-430	Воспользоваться знаниями тем: «Воспаление», «Иммунитет» (Основы патологии)
	Особенности воздействия лекарственных веществ на рецепторы	«Фармакология с рецептурой», В.М.Виноградов и соавт., 2012, СПб СпецЛит , - М. :«Академия», 2014.- с.262-265	Вспомнить разделы: «Фармакодинамика», «Адренергические средства», «Средства, влияющие на афферентную нервную систему», Использовать материал учебника,
	Функциональное значение средства, влияющих на афферентную и эфферентную нервную систему.	«Фармакология с рецептурой», В.М.Виноградов и соавт., 2012, СПб СпецЛит .- с.262-266, 299-356	Вспомнить разделы: «Средства, влияющие на афферентную нервную систему», «Холинергические средства», « Адренергические средства ».	Как эти группы препаратов влияют на сознание, боль и другие виды чувствительности? Приведите примеры.
	Выписать рецепты	«Фармакология с рецептурой», В.М.Виноградов и соавт., 2012, СПб СпецЛит .- с.19-31	Вспомнить разделы: «Рецепт», «Лекарственные формы», Использовать справочный материал пособия,

8.0 ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ

1. Классификация адренергических средств.
2. Строение и особенности функционирования адренергического синапса.
3. Типы и подтипы адренорецепторов.
4. Локализация и эффекты возбуждения адренорецепторов.
5. Классификация адреномиметиков и основные препараты этой группы.
6. Эпинефрин (адреналин). Норэпинефрин (норадреналин). Дофамин. Эфедрин. Фенилэфрин. Нафазолин, ксилометазолин. Изопреналин. Добутамин. Сальбутамол, фенотерол, сальметерол, формотерол. Механизм действия, влияние на бронхи, особенности фармакокинетики, показания к применению, побочные эффекты.
7. История открытия анальгетиков в решении общей проблемы обезболивания.
8. Какие биологически активные вещества вызывают чувство боли?
9. Перечислить рецепторы боли, болевой чувствительности, болевые проводники и центры.
10. Вспомнить разделы: «Фармакодинамика», «Холинергические средства», «Адренергические средства», «Местные анестетики». Как эти группы препаратов влияют на сознание, боль и другие виды чувствительности? Приведите примеры.
11. В чем особенности действия миметиков и литиков на рецепторы? Приведите примеры.
12. Какие компоненты боли можно выделить?
13. Назовите стадии развития воспаления.
14. Назовите медиаторы воспаления.
15. Какие рецептурные бланки используют для наркотиков?

О СНОВНАЯ ЛИТЕРАТУРА:

1. «Фармакология с рецептурой», В.М.Виноградов и соавт., 2012, СПб СпецЛит

Дополнительные источники

Справочная литература

1. РЛС+ , 2010.- 1440 с.

Дополнительная литература

1. Нормативные документы:

Интернет – ресурсы

1. www.antibiotic.ru
2. www.rlsnet.ru
3. www.pharmateca.ru
4. www.carduodrug.ru
5. www.kardioforum.ru
6. www.rlsnet.ru
7. www.emedicine.com ), www.medscape.com ), (www.ncbi.nlm.nih.gov ), (www. vidal.ru).

10.0 ЭТАПЫ ЗАНЯТИЯ И КОНТРОЛЬ ИХ УСВОЕНИЯ:

ЭТАПЫ ПЛАНИРОВАНИЯ ЗАНЯТИЯ

	Название этапа Занятия	Описание деятельности		Цель деятельности (методич. обоснование)	Время примерное	Оснащ.
	(Дидактическая структура занятия	преподавателя	студентов
	Организационный момент	Приветствие, проверка присутствующих	Староста докладывает об отсутствующих студентах	Привлечение внимания, установление рабочей обстановки, формирование благоприятного климата для занятия	1мин.	Журнал группы
	Мотивация учебной деятельности студентов	Активизирует внимание студ.на сущности и социальной значимости темы в соответствии с изучаемыми компетенциями	Подготовка к выполнению поставленного педагогом задания			Наличие рабочей тетради
	Обоснование темы занятия	Беседа со студентами о социальной значимости темы. Преподаватель записывает задачи занятия на доске.	Студенты слушают преподавателя и записывают тему и задачи занятия	Показать практическую значимость для дальнейшей учебы и профессиональной деятельности, пробудить интерес, активизировать внимание и мышление	2 ми	Доска, мел
	Цели занятия	Сформировать гражданскую и профессиональную позицию студента в соответствии с компетенциями.	Формируют заданные позиции.	Обратить внимание и показать конечный результат деятельности студентов на данном занятии, формирование целенаправленности, активизация познавательной деятельности	2мин.	Презентация, Таблицы.
	Актуализация опорных знаний	Задает вопросы в письменной форме.	Отвечают на вопросы преподавателя и обсуждают ошибки.	Выяснение готовности группы к занятию и формирование единого исходного уровня знаний Реализация межпредметных связей.	15мин.	Конспекты, учебник, журнал. Презентация. Таблицы.Справочники.
	Контроль исходного уровня знаний.
	Систематизация знаний умений и навыков. Изложение нового материала с одновременным заполнением конспекта.	Изложение нового материала с одновременным показом презентации.	Студенты слушают преподавателя и одновременно заполняют конспект.	Определение ориентиров к предстоящей деятельности. Формирование знаний и умений в соответствии с целями занятия. Стимулирование познавательной деятельности студентов, формирование самостоятельности, профессиональной этики, норм общения, ответственности	50мин	Тетради. Презентация, Таблицы.Справочники.
	Закрепление Изученного материала. обобщение материала с заполнением таблицы №1 (самостоятельно).	Поясняет правила и цель заполнения таблицы. Демонстрирует Приложение №2. Наблюдение оперативная обратная связь, предупреждение ошибок, подбадривание, одобрение, похвала, Индивидуальная помощь заключительный контроль	Студенты слушают инструктаж преподавателя и заполняют графы таблицы №1. в тетради.	Закрепление Изученного материала.	10мин	Задание (Приложение №2) Презентация Тетради.
	Заключительный контроль	Проводит заключительный контроль (Приложение №3). Проверяет	Выполняют задания. Отвечают на вопросы (Приложение №3)	Определение уровня усвоения и достижения целей занятия, формирование ответственности, освоение компетенций	5 мин	Задание (Приложение №3). Презентация
	Домашнее задание	Определяет тему следующего Занятия.	Записывают домашнее задание Глава 10, с.267-283.	Организация управляемой самостоятельной работы студентов на этапе самоподготовки	2мин.	Тетради
	Подведение итогов	Выставляет оценки в журнал	Слушают оценки	Анализ деятельности группы, демонстрация достигнутого	3мин.	Журнал

11.0 ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОПОДГОТОВКИ

1. Наркотические анальгетики, сущность их действия, центральные и периферические эффекты, их механизмы, особенности действия и применения полных, частичных агонистов и агонистов-антагонистов опиоидных рецепторов. Показания и противопоказания.
2. Побочные эффекты и осложнения, вызываемые наркотическими анальгетиками.
3. Дифференциальный диагноз острого отравления наркотическими анальгетиками. Меры помощи.
4. Ненаркотические анальгетики. Основные эффекты, их механизмы и значение. Применение. Побочные эффекты и осложнения, противопоказания.
5. Влияние ацетилсалициловой кислоты на реологические свойства крови, значение в кардиологии.
6. Острое отравление салицилатами и парацетамолом. Меры помощи.
7. Сравнительная характеристика ненаркотических анальгетиков.
8. Сравнительная характеристика наркотических и ненаркотических анальгетиков. Фармакологические решения проблемы обезболивания.

12.0 УЧЕБНАЯ КАРТА САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ СТУДЕНТОВ
НА ЗАНЯТИИ

	этапы работы	Формируемые компетенции	Способы выполнения (описываются ориентировочные основы действий или ссылка на алгоритмы)	вопросы для самоконтроля
	Определение целей и задач	ОК 1	Знакомятся с презентацией.	Определяют значимость темы
	Предварительный контроль	ОК 4	Работа по разделу темы «Адренергические средства».	Письменные вопросы, Устное обсуждение (Приложение №1). (Презентация).
	Изложение нового материала	ОК 4	Записывают материал темы в виде конспекта.	Устные вопросы и заполнение конспекта. (Презентация).
	Систематизация знаний и умений	ОК12	Выполняют самостоятоятельную работу Заполнение таблицы №1 (Приложение №2).	Заполнение таблицы: №1«Фармакологические характеристики наркотических и ненаркотических анальгетиков». (см. Приложение №2);
	Закрепление изученного материала	ОК.1 ОК.4, ОК12, ОК13, ПК.1.2, ПК2.5, пк4.4,ПК.4.8	Выполнение итогового контроля письменно.	Итоговый контроль (Приложение №3).

13.0 СИСТЕМА ОЦЕНИВАНИЯ И КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ

В критерии оценки уровня подготовки студента по теме занятия входит:

• уровень знаний и умений, позволяющий решать профессиональные задачи;
• уровень теоретических знаний, продемонстрированных студентом при выполнении заключительных заданий;
• обоснованность, четкость, краткость изложения ответов.

Результаты достижений студентов в устной и письменной форме по теме оцениваются за каждый вид заданий

"отлично"

"хорошо"

"удовлетворительно"

"неудовлетворительно"

Отметка «5» (отлично) ставится, если студент:

1) полно излагает изученный материал, дает правильное определение понятий;

2) обнаруживает понимание материала, может обосновать свои суждения, применить задание на практике, привести необходимые примеры;

3) Излагает материал последовательно и правильно.

Отметка «4» (хорошо) ставится, если студент дает ответ, удовлетворяющий тем же требованиям, что и для отметки «5», но допускает 1-2 ошибки, которые сам же исправляет, 1-2 недочета в последовательности излагаемого.

Отметка «3» (удовлетворительно)ставится, если студент обнаруживает знание и понимание основных положений данной темы, но:

1) излагает материал неполно и допускает неточности в определении понятий.

2) не умеет достаточно глубоко и доказательно обосновать свои суждения и привести свои примеры;

3) излагает материал непоследовательно и допускает ошибки

Отметка «2» (неудовлетворительно) ставится, если студент обнаруживает незнание большей части соответствующего раздела изучаемого материала, допускает ошибки в формулировке определений, искажающие их смысл, беспорядочно и неуверенно излагает материал. Оценка «2» отмечает такие недостатки в подготовке ученика, которые являются серьезным препятствием к успешному овладению последующим материалом.

14. ПЕРЕЧЕНЬ ЛИТЕРАТУРЫ

О СНОВНАЯ ЛИТЕРАТУРА:

1. «Фармакология с рецептурой», В.М.Виноградов и соавт., 2012, СПб СпецЛит
2. «Фармакология с общей рецептурой», учебное пособие для мед. училищ, В.В. Майский 2012 г.
3. «Фармакология», Н.И. Федюкович, 7 изд., учебник для мед. училищ и колледжей, Ростов н/Д Феникс, 2012 г.
4. «Фармакология с рецептурой», учебник/ М.Д. Гаевый, 2010 г., изд. центр «Март»
5. «Фармакология с общей рецептурой», Д.А. Харкевич, учебник 3 изд. исправленное и дополненное, 2012 г., ГЭОТАР МЕДЕА
6. «Руководство по общей рецептуре», учебное пособие, Н.Б. Анисимова, изд. Мед. 2012 г.

Дополнительные источники

Приказы МЗ и Социального развития РФ

1.Федеральный Закон от 12 апреля 2010 года № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (принят Государственной Думой 24 марта 2010 года, одобрен Советом Федерации 31 марта 2010 года).

2.Приказ МЗ и СР РФ от 23 августа 2010 года № 706н «Об утверждении правил хранения лекарственных средств».

3.Приказ МЗ и СР РФ от 24 мая 2010 года № 380 О признании утратившим силу приказа МЗ РФ от 31 декабря 1999 года № 472 « О перечне лекарственных средств А и Б ».

4.Приказ МЗ и СР РФ от 12 февраля 2007 года № 110 « О порядке назначения, выписывания лекарственных средств, изделий мед. назначения и специализированных продуктов лечебного питания ».

5.Концепция развития здравоохранения РФ до 2020 года.

6. Постановление Правительства РФ № 398 от 03.06.2010г.
« О внесении изменений в перечень наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в РФ ».

7. Санитарно-эпидемиологические требования к организациям, осуществляющим медицинскую деятельность. Санитарно-эпидемиологические правила и нормативы СанПиН 2. 1. 3. 2630-10 Утверждены постановления главного государственного санитарного врача РФ от 18 мая 2010. №58.

8. Распоряжение Правительства РФ от 30.12.14 № 2135-р «Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лек. средств», В.В.Путин

Справочная литература

1. Машковский. М.Д. Лекарственные средства: в 2 т.- М.: Медицина, 2010.
2. Регистр лекарственных средств России РЛС. Энциклопедия лекарств /под ред. Г. Л. Вышковского.-М.: РЛС+ , 2010.- 1440 с.
3. Справочник Видаль 2010: Лекарственные препараты в России.-М: Астра Фарм Сервис, 2010.-1728 с.

Дополнительная литература

1. «Рецептурный справочник для фельдшеров и акушерок, медицинских сестер», Н.,И. Федюкович., М.Мед. 2008 г.
2. «Полный лекарственный справочник медсестры», М.Б. Ингерлейб, 2004 г.
3. «Фармакология с основами фитотерапии», учебное пособие, Е.Е. Лесиовская., Л.В. Пастушенков., 2006 г.
4. «Наглядная фармакология», перевод с английского, Майкл Дж. Нил, под ред. Р.Н. Аляутдина (учебное пособие) ГЕЭТАР МЕД, 2008 г.
5. Д.А. Харкевич «Фармакология», учебник, 2009 г. ГЭОТАР МЕДИА.
6. «Фармакодинамика, фармакокинетика с основами общей фармакологии», В.В. Кржечковская, Р.Ш. Вахтангишвили, Ростов н/Д: Феникс, 2007 .г
7. Нормативные документы:

Интернет – ресурсы

1. www.antibiotic.ru (Антибиотики и антимикробная терапия);
2. www.rlsnet.ru (Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента);
3. www.pharmateca.ru (Современная фармакотерапия для врачей);
4. www.carduodrug.ru (Доказательная фармакотерапия в кардиологии);
5. www.kardioforum.ru (Национальный фонд поддержки кардиологии).
6. www.rlsnet.ru (Регистр лекарственных средств России РЛС).
7. Каталог Российской национальной библиотеки (http//www.nlr.ru:8101/poisk/index/html#1).
8. Русская справочная библиотека (http//www.openweb.ru/stepanov/library.htm).
9. Библиографическая база данных «Вся Россия» (http//www.nilc.ru).
10. Каталог Российской государственной библиотеки (http//eidos.rsl.ru:8080).
11. Электронный каталог учебных изданий (http//www.ndce.ru).
12. Медицинские электронные базы данных (www.emedicine.com ), www.medscape.com ), (www.ncbi.nlm.nih.gov ), (www. vidal.ru).

15. ИНФОРМАЦИОННО-СПРАВОЧНЫЙ МАТЕРИАЛ
ПО ТЕМЕ ЗАНЯТИЯ

Приложение №1.

Задание для контроля исходных знаний.

Подобрать соответствующую пару по принципу «Вопрос-ответ»:

Препараты:

1. Адреналин
2. Мезатон
3. Пропранолол
4. Нафтизин
5. Сальбутамол

Вариант №1

А. Альфа 2-адреномиметик.

Б. Альфа-адреномиметик.

В. Бета-адреномиметик.

Г. Альфа и бета- адреномиметик.

Д. Бета-адреноблокатор.

Вариант №2

А. Применяют при сосудистом коллапсе.

Б. При анафилаксическом шоке.

В. Применяют для лечения гипертонической болезни.

Г. Применяют при бронхиальной астме.

Д. Применяют при рините .

Приложение №2.

Задание для самостоятельной работы.

Заполните таблицу, отметив положительные ответы (да):

Таблица №1 «Фармакологические характеристики наркотических и ненаркотических анальгетиков».

Фармакологические характеристики	Наркотические анальгетики	Ненаркотические анальгетики
Мощная анальгетическая активность
Противовоспалительный эффект
Вызывают эйфорию
Эффективны при головных, зубных болях, болях воспалительного характера
Отмена сопровождается абстинентным синдромом
Вызывают привыкание
Вызывают пристрастие, манию, зависимость
Применяются при онкоболях, инфаркте миокарда, родах
Хранение, отпуск, выписывание производятся с особой осторожностью (сейф, нормы отпуска на один рецепт, розовый бланк и т.д.)
Жаропонижающий эффект
Угнетают дыхательный центр
Имеют гастротоксичность
Имеют противокашлевой, снотворный эффекты

Приложение №3.

Задания для контроля результатов усвоения .

1. Больной К., 40 лет, страдающий язвенной болезнью, поступил в клинику с желудочным кровотечением. Из анамнеза стало известно, что 7 дней назад он заболел гриппом и принимал для снижения температуры препарат Х. К какой группе может относится этот препарат? Перечислите препараты данной группы? Какой механизм развития повреждения слизистой желудка может быть в данном случае?

4. Ребенку 2 лет с вирусной инфекцией мать давала в качестве жаропонижающего средства препарат Х. В результате течение заболевания осложнилось синдромом Рея. Какой препарат мог его спровоцировать? Какие еще возможны нежелательные реакции при приеме данного средства?

Приложение №4.

Дозирование и формы выпуска препаратов

Препараты		Формы выпуска
Кодеина фосфат (Codeini phosphas)	ВРД внутрь 0,1	Порошок
Морфина гидрохлорид (Morphini hydrochloridum)	ВРД внутрь и п/к 0,02	Порошок; таб. по 0,01; амп. по 1 мл 1 % р-ра
Налоксона гидрохлорид (Naloxoni hydrochloridum)	ТД взрослым в/в медленно, в/м, п/к 0,0004, при необходимости повторно через 3-5 мин.до появления сознания и восстановления спонтанного дыхания, максимальная доза 0,01; детям 0,000005-0,00001 мг/кг	Амп. по 1 мл раствора, содержащего 0,4 мг налоксона гидрохлорида
Препараты	Дозы (концентрации) для взрослых, пути введения	Формы выпуска
Налорфина гидрохлорид (Nalorphini hydrochloridum)	ВРД в/в, в/м, п/к 0,01 (при повторных введениях через 10-15 мин. не более 0,04); новорожденным не более 0,0008	Порошок; амп. по 1 мл 0,5 % р-ра; амп. по 0,5 мл 0,05 % р-ра для новорожденных
Омнопон (Omnoponum)	ВРД внутрь и п/к 0,03	Порошок; амп. по 1 мл 1 % и 2 % р-ра
Пентазоцин (Pentazocinum)	ТД внутрь, п/к, в/м, в/в 0,03-0,06; ректально 0,05	Таб. и драже по 0,05; амп. по 1 и 2 мл, содержащие по 0,03 и 0,06 препарата; свечи по 0,05
Промедол (Promedolum)	ВРД внутрь 0,05; п/к, в/м 0,04 ТД в/в 0,02	Порошок; таб. по 0,025; амп. по 1 мл 1 % и 2 % р-ра
Трамадола гидрохлорид (Tramadoli hydrochloridum)	ТД взрослым внутрь, ректально, п/к, в/м, в/в 0,05-0,1; детям от 1 года до 13 лет 0,001-0,002 г/кг	Амп. по 1 и 2 мл р-ра для инъекций (в 1 мл 0,05); капс. по 0,05; таб. по 0,05;
Фентанил (Phentanylum)	ТД в/м, в/в 0,00005-0,0001	Амп. по 2 и 10 мл 0,005 % р-ра
Анальгин (Analginum)	ТД внутрь, в/м, в/в 0,25-0,5	Порошок; таб. по 0,5; амп. по 1 и 2 мл 25 % и 50 % р-ра
Бутадион (Butadionum)	ВРД внутрь 0,2	Таб. по 0,15; таб., покрытые обол., по 0,03 и 0,05 (детям); 5 % мазь в тубах по 20,0
Ибупрофен (Ibuprofenum)	ВРД внутрь 0,4	Таб., покрытые обол., по 0,2
Индометацин (Indometacinum)	ВРД внутрь, ректально 0,05; в/м 0,06	Драже и капсулы по 0,025; свечи по 0,05; амп. по 2 мл 3 % р-ра
Кислота ацетилсали-циловая (Acidum acetylsalicylicum)	ТД внутрь 0,25-1,0	Порошок; таб. по 0,1; 0,25 и 0,5
Мелоксикам (Meloxicamum)	ТД 0,0075-0,015 (1 раз в сутки)	Таб. по 0,0075 и 0,015
Парацетамол (Paracetamolum)	ТД внутрь 0,2-0,4; Суспензия – детям от 3 мес. до 1 года 2,5 мл; от 1 до 5 лет – 5 мл; от 6 до 12 лет – 10 мл	Порошок; таб. по 0,2; суспензия во флаконах по 70 и 100 мл, содержащая в 5 мл 0,12 парацетамола (“Калпол” – “Calpol”), с мерной ложкой
“Пенталгин” (“Pentalginum”)	ТД внутрь 1 таблетка	В упаковке 10 таб., содержащих амидопирин, анальгин, кодеин, кофеин-бензоат натрия, фенобарбитал
“Цефекон” (“Cefeconum”)	ТД ректально 1 свеча	Свечи, содержащие салициламид, амидопирин, фенацетин, кофеин

Наркотические анальгетики.

Наркотиеские анальгетики – это препараты опиатного типа действия, болеутоляющий эффект которых определяется их взаимодействием с опиатными рецепторами в ЦНС.

Классификация наркотических анальгетиков:

1. По происхождению:

• Алкалоиды опия фенантреновой структуры (морфин, омнопон, метилморфин (кодеин), этилморфин;
• Синтетические заменители морфина (тримеперидин (промедол), фентанил, диритрамид (дипидолор), пентазоцин (фортрал, лексир), бупренорфин (норфин), буторфанол (морадол, стадол), трамадол (трамал), налбуфин (нубаин)).

2. По отношению к опиатным рецепторам три группы :

• Агонисты рецепторов (морфин, омнопон, кодеин, этилморфин, промедол, фентанил, пиритрамид, трамадол (смешанный механизм).
• Агонисты-антагонисты рецепторов (пентазоцин, бупренорфин, буторфанол, налбуфин, налорфин).
• Антагонисты рецепторов (налоксон, налтрексон). используются при отравлении наркотическими анальгетиками.

3. По силе анальгезирующего действия выделяют :

• Сильные (превышают по силе действия морфин) – фентанил (в 100 – 300 раз), бупренорфин (в 25 – 50 раз), буторфанол (в 5 раз)
• Средней силы (аналогичны морфину) – морфин, этилморфин, пиритрамид, налбуфин.
• Слабые (эффект уступает морфину) – омнопон (в 2 раза), промедол, пентазоцин (в 3 – 4 раза), трамадол (в 3 – 5 раз), кодеин (в 5 – 7 раз).

Фармакодинамические эффекты .

Анальгезирующее действие; эйфория; седативный эффект; вызывают миоз, спазм аккомодации; угнетение дыхательного центра; возбуждение вагуса – брадикардия, бронхоспазм; рвота; запор, подавляет рефлексы на дефекацию и мочеиспускание, морфин расслабляет матку, снижает частоту и амплитуду ее сокращений при родах, удлиняет роды, нарушает дыхание плода. противокашлевое действие (кодеин, этилморфин); спазмолитическое действие (омнопон, промедол). Усиление болеутоляющего действия ненаркотических анальгетиков (кодеин).

Применение .

Профилактика болевого шока, инфаркт миокарда, острый отек легких, послеоперационные боли, боли у онкологических больных. Сухой кашель - (кодеин). Нейролептанальгезия (фентанил совместно с нейролептиком дроперидолом). Для премедикации.

Побочные эффекты .

Угнетение дыхания, лекарственная зависимость, спастические запоры, миоз, дисфория, сухость во рту, затуманенность мышления, головокружение, тошнота и рвота, головная боль, повышенная утомляемость, парестезии, брадикардия.

Противопоказания.

Ранний детский возраст (до 3-х лет) - опасность угнетения дыхания; у беременных женщин (особенно в конце беременности, во время родов); при самых различных видах дыхательной недостаточности;

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС).

Препараты из группы нестероидных противовоспалительных средств обладают противовоспалительным, обезболивающим и жаропонижающим действием (выраженность этих компонентов у разных препаратов существенно отличается). Кроме перечисленных эффектов, НПВС тормозят агрегацию тромбоцитов (антиагрегантное действие), имеют слабый иммунодепрессивный эффект.

В основе механизма действия нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) лежит угнетение синтеза простагландинов из арахидоновой кислоты путем ингибирования фермента циклооксигеназы (простагландинсинтетазы). Простагландины являются основными "действующими лицами" в генезе боли, воспаления и повышения температуры.

Классификация ненаркотических анальгетиков (по химической структуре и активности):

• НПВС с выраженной противовоспалительной активностью: ацетилсалициловая кислота, фенилбутазон (бутадион), индометацин (метиндол), диклофенак натрия (ортофен, вольтарен,), пироксикам (роксикам), мелоксикам (мовалис), лорноксикам (ксефокам). ибупрофен (бруфен, нурофен), напроксен (напросин), кетопрофен (кнавон, профенид).
• НПВС со слабой противовоспалительной активностью: мефенамовая кислота (помстал), метамизол (анальгин), кеторолак (кетанов, кеторол), нимесулид (месулид, найз, нимесил), нимесулид (месулид, найз, нимесил), целекоксиб (целебрекс).
• Анальгетики – антипиретики: фенацетин ацетаминофен (парацетамол).

Фармакологические свойства .

Анальгезирующее (центральное и периферическое), жаропонижающее, противовоспалительное (кроме фенацетина и парацетамола). Снижение теплопродукции и повышение теплоотдачи – жаропонижающее действие. Антиагрегантное, токолитическое действие.

Применение.

1. Ревматизм и ревматические заболевания суставов

2. Неревматические заболевания позвоночника, суставов и мышц (остеохондроз, остеоартроз, миозит, тендовагинит).

3. Травматические повреждения опорно-двигательного аппарата (ушибы, растяжения, разрывы связок).

4. Пред- и послеоперационная анальгезия.

5. Острый болевой синдром спастического генеза (почечная, печёночная колика).

6. Различные болевые синдромы (головная, зубная боли, дисменорея).

7. Лихорадка.

8 . Профилактика тромбозов.

Побочные эффекты.

1.Раздражающее действие на ЖКТ (кроме фенацетина и парацетамола).

2.Гематологические реакции: кровотечения; анемия; тромбоцитопении; лейкопении.

3. Реакции гиперчувствительности и аллергические реакции.

4.Реакции со стороны ЦНС - головная боль, головокружения, обмороки, сонливость, чувство утомления, возможны депрессивные состояния, галлюцинации, спутанность сознания и даже судороги..

5. Нарушения функции почек/

6. Мутагенное и тератогенное действие.

7. Поражения печени.

8. Удлинение беременности и замедление родов.

Противопоказания.

Язвенная болезнь, любые эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта, особенно в стадии обострения. Бактериальные артриты и другие заболевания, симптомы которого маскируются противовоспалительным действием НПВС. Беременность и период кормления грудью. Дети до 2 лет. Цитопенические состояния, особенно лейкопении. Тяжёлые нарушения функции печени, сердца и почек.

Для цитирования: Табеева Г.Р. Непростые простые анальгетики, или о чем надо помнить при выборе анальгетика // РМЖ. 2013. №10. С. 470

Болевые синдромы занимают ведущее место среди самых частых проблем, с которыми сталкивается практически каждый человек. Независимо от типа, локализации боли, острая она или хроническая, для каждого наиболее простым и доступным, а, соответственно, и самым распространенным способом борьбы с нею является использование анальгетиков. По данным различных исследований, потребление этих лекарственных средств неуклонно растет как в России, так и за рубежом и происходит это в основном за счет средств безрецептурного отпуска (БР) («over-the-counter», ОТС).
Как мы лечим боль сами
В современных условиях человек, страдающий транзиторной болью, все чаще прибегает к самолечению (самомедикации), что связано в значительной степени с распространением знаний и осведомленности населения о наиболее частых формах боли и методах ее лечения. Самолечение, распространенное повсеместно, имеет много преимуществ, в частности экономию времени на посещении врачей, позволяет снизить нагрузки на медицинскую помощь в условиях, когда заболевание или преходящее расстройство не рассматривается как достаточно серьезное и пациент в значительной степени может самостоятельно контролировать свое состояние. Большинство современных БР средств отвечают всем возможным требованиям потребителя, находящегося в условиях занятости, ведущего активный образ жизни . Эти лекарства могут использоваться в любое время в любом месте, и их принято покупать впрок и иметь при себе «на всякий случай». Несомненно, самолечение позволяет облегчить доступ к медицинским средствам и снизить бремя стоимости медицинских услуг. В связи с этим начиная с 1970-х гг. во многих странах большая часть лекарственных препаратов, в том числе с анальгетическими свойствами, были реклассифицированы из статуса рецептурных в класс безрецептурных (БР) средств .
В условиях нарастания тенденции к самоназначению лекарственных средств часто пациенты, самостоятельно использующие рецептурные препараты, не обеспечиваются необходимой информацией о порядке их применения (дозы, кратность и длительность применения), наличии противопоказаний и особых указаний, совместимости с другими лекарственными средствами и продуктами нелекарственного назначения. Как правило, лица, принимающие лекарственные средства самостоятельно, не находятся под медицинским наблюдением, и у них не проводится оценка возможных побочных эффектов и осложнений. Кроме того, пациенты могут быть не осведомлены об особенностях применения лекарственных средств при беременности, лактации, у пожилых лиц и детей, при приеме алкоголя, при вождении транспортного средства, о влиянии препаратов на способность выполнять ту или иную работу.
Традиционно лекарственные средства подразделяются на две категории - рецептурные и безрецептурные (ОТС). Между тем в действительности в странах с ограниченным ресурсом и доступом к медицинской помощи существует распространенная практика продажи рецептурных препаратов без врачебных рецептов. Эти тенденции привели к тому, что во многих странах продажи средств рецептурного отпуска значительно превышают продажи собственно БР медикаментов. Об этом свидетельствуют данные исследования паттернов самолечения, проведенного в 6 латиноамериканских странах . Было проведено интервьюирование 8597 покупателей 242 аптек с помощью структурированного опросника после того, как они купили лекарственное средство без рецепта или рекомендации фармацевта или консультанта аптеки. Из 10 569 приобретенных фармацевтических продуктов 39% были комбинированными препаратами с фиксированными дозами ингредиентов, а 19% содержали 3 и более активных ингредиента. Анальгетики (16,8%) были самой часто приобретаемой группой лекарственных средств, за которыми следовали антибиотики (7,4%), противовоспалительные и противоревматические продукты (5,9%) и витамины (5,1%). При этом только 34% приобретенных продуктов имели официальный статус БР средств. Это исследование показало, что относительно высокий процент приобретения лекарств без медицинского рецепта является отражением недостаточной доступности медицинской помощи.
Чем мы лечим боль:
простые анальгетики
В спектре наиболее часто приобретаемых ОТС-продуктов лидирующее положение занимают БР анальгетики. Между тем значительный рост потребления безрецептурных анальгетиков без контроля врача может стать причиной увеличения частоты тяжелых нежелательных эффектов вследствие того, что эти препараты могут вызывать осложнения даже при их использовании в рекомендованных дозах. С приемом БР анальгетиков связывают такие часто встречающиеся осложнения, как гастропатии и желудочно-кишечные кровотечения, хроническая почечная недостаточность, поражения печени и гематологические нарушения. Между тем структура потребления безрецептурных анальгетиков в разных странах существенно различается. Так, если в большинстве стран основное место (около 40%) занимают парацетамолсодержащие анальгетики, то в РФ на лидирующей позиции находится метамизол и его многочисленные комбинации , применение которых во многих развитых странах запрещено или принципиально ограничено рамками узких показаний из-за высокого риска развития агранулоцитоза и тромбоцитопении.
В период с 1998 по 2004 г. проводился анализ потребления анальгетиков, разрешенных к отпуску без рецепта в Российской Федерации, и одновременно анализ частоты отравлений безрецептурными анальгетиками . Было выявлено, что среди наиболее распространенных БР анальгетиков в 1996 г. наиболее часто использовался метамизол и метамизолсодержащие препараты, доля которых составила около 50%, и этот уровень остается стабильно высоким (в 1997 - 46%, в 1998 г. - 47%). Анализ причин острых отравлений лекарственными препаратами показал, что в 69% случаев препараты принимались с суицидальной целью, в 9,2% - с целью получить наркотический эффект. Наиболее частой причиной отравлений, потребовавших госпитализации, был метамизол, что составило 44,9% всех случаев .
Самостоятельное использование БР анальгетиков является весьма распространенной практикой при самых разных формах болевых синдромов: при головной и скелетно-мышечной, зубной, менструальной, суставной и других видах боли. Это характерно также для пациентов с хронической болью . Так, было опрошено 1205 посетителей аптек, которые приобретали средства для облегчения головной боли. 44% опрошенных (n=528) не имели врачебного диагноза головной боли, а 24% (n=292) хронически злоупотребляли лекарствами, чаще всего комбинированными (n=166) или простыми анальгетиками (n=130) . В другом исследовании с целью выяснения распространенности практики самолечения был проведен опрос 419 пациентов с жалобами на мышечно-скелетные боли . Согласно отчетам, 65% пациентов ответили, что принимали лекарственные препараты самостоятельно без консультации врача. Среди лекарственных средств наиболее часто использовались метамизол, пироксикам и ацетилсалициловая кислота (АСК).
Болевой синдром остается наиболее частой причиной обращения больных за неотложной медицинской помощью. Жалобы на боли различной локализации являются причиной 52% всех обращений за неотложной помощью . По данным Национального научно-практического общества скорой медицинской помощи, в России за последние годы количество вызовов бригад скорой медицинской помощи по поводу острых и хронических болевых синдромов возросло почти на 25% . При этом в практике неотложной помощи использование БР анальгетиков является весьма распространенным . В России обезболивание на догоспитальном этапе традиционно проводят метамизолом натрия. По статистике на 1000 вызовов бригад СМП расходуется 3-5 л этого препарата . В то же время во всем мире ведется дискуссия по поводу безопасности применения метамизола натрия: так, в ряде стран ограничена его продажа или запрещено применение в связи с высоким риском развития побочных эффектов . Между тем оправданность такого частого использования метамизола является сомнительной, учитывая, что сравнительный анализ эффективности обезболивания метамизолом демонстрирует данные не в его пользу.
Например, проведено исследование 1011 больных, обратившихся за неотложной помощью по поводу острого болевого синдрома . Из них 553 (54,7%) пациента обратились в связи со скелетно-мышечной болью, 244 (24,1%) - по поводу травмы, 214 (21,2%) - с почечной коликой. Анализировались группы пациентов, которым для купирования боли на догоспитальном этапе применяли метамизол натрия, ревалгин, диклофенак натрия, лорноксикам и кеторолак. В целом сопоставление обезболивающей активности анальгетиков при купировании всех форм болевых синдромов продемонстрировало низкую эффективность и безопасность традиционно применяемого метамизола натрия. Метамизол по этому показателю достоверно (р<0,01) уступал остальным препаратам (ревалгин, диклофенак, кеторолак и лорноксикам), которые значимо не отличались друг от друга. Количество повторных вызовов для купирования болевых синдромов при использовании метамизола натрия почти в 1,5 раза превышало этот показатель в группах, которым применяли другие анальгетики. При оценке безопасности применения обезболивающих средств установлено, что наибольшее количество побочных эффектов отмечено после использования метамизола натрия. При сравнительном клинико-фармакоэкономическом анализе различных способов обезболивания на догоспитальном этапе показано, что однократное обезболивание метамизолом наиболее дешево, однако значительное количество повторных вызовов и необходимость дополнительного обезболивания, наличие побочных эффектов после его применения в целом приводят к увеличению затрат на лечение .
Схожие данные получены в результате исследования, проведенного в Бразилии в течение 2005 г. с целью анализа подходов к лечению пациентов с первичными головными болями в отделении неотложной помощи клинического госпиталя университета Uberlandia . Изучение 1400 медицинских карт пациентов, обратившихся за неотложной помощью, показало, что наиболее часто используемыми препаратами были простые анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), которые назначались 66,7% пациентов с мигренью и 46,1% - с головной болью напряжения (ГБН). Среди наиболее часто используемых лекарственных средств для лечения головной боли при мигрени были метамизол, который назначался 74,5% пациентов, теноксикам (31,8%), диазепам (20,9%), диметилгидрат (10,9%) и метоклопрамид (9,9%). Также отмечалось частое использование комбинированных анальгетиков. Так, для лечения мигрени наиболее частыми были сочетание метамизола и теноксикама (13,2%), метамизола и метоклопрамида (11,3%) и метамизола с трамадолом и пропоксифеном (6%). Наиболее часто используемыми анальгетиками для лечения возможной ГБН были метамизол (75,6%), диазепам (34,1%), теноксикам (31,7%). Наиболее часто используемыми комбинациями для купирования ГБН являлись метамизол с диазепамом (9,7%), метамизол с теноксикамом и диазепамом (9,7%), метамизол с теноксикамом (4,8%) и метамизол с теноксикамом и трамадолом (4,8%). Таким образом, в целом с учетом применения комбинаций частота использования метамизола составила 80,8% .
Причина столь частого применения метамизола и метамизолсодержащих анальгетиков в разных сферах медицинской помощи, и особенно с целью самолечения, имеет много причин. Это связано прежде всего с доступностью и широкой представленностью этого класса препаратов. В настоящее время в России зарегистрировано свыше 1500 различных лекарственных форм анальгетиков и НПВП . Общий объем продаж БР анальгетиков в РФ составил в 2009 г. 1552,5 млн евро, в 2010 г. - 1861,5 млн евро, а в 2011 г. - 1950,1 млн евро , что существенно превышает эти показатели в других странах. При этом следует иметь в виду тот факт, что в большинстве стран среди наиболее распространенных анальгетиков доминируют препараты с минимальной токсичностью, тогда как в РФ и еще нескольких странах лидирующее положение занимает метамизол и различные комбинированные препараты на его основе. Метамизол и метамизолсодержащие препараты производятся на 32 заводах России. В России в течение многих лет метамизол является основным анальгетиком, который, согласно опросам врачей, приобретают до 79% покупателей .
Метамизол: история болезни
Внедрение в клиническую практику синтетических анальгетиков началось в конце ХIХ в. Их появление связано с открытием в Германии Людвигом Кнорром антипирина, который, по сути, является предшественником самых известных и наиболее широко используемых анальгетиков: АСК, ацетаминофена (парацетамола) и метамизола. В клиническую практику метамизол был впервые внедрен в Германии в 1922 г. Большим преимуществом метамизола в отличие от АСК и парацетамола является свойство растворимости, что позволяет широко использовать его в парентеральной форме - внутримышечно, подкожно и внутривенно. Благодаря этому метамизол был первым ненаркотическим анальгетиком, который в течение многих лет использовали в целях экстренного лечения боли и лихорадки. По химическому составу метамизол наряду с аминофеназоном, фенилбутазоном и феназоном относится к производным пиразолона. Все пиразолоновые анальгетики обладают выраженными анальгетическими свойствами, оказывают слабое противовоспалительное действие.
Несмотря на длительный период практического использования метамизола, механизмы его действия до конца не понятны. Основные эффекты метамизола связывают с ингибицией циклооксигеназы (ЦОГ) в ЦНС, которая подавляет синтез простагландинов . Относительно механизмов собственно анальгетического действия метамизола обсуждается в том числе возможное его участие в ингибиции изофермента ЦОГ-3 и избирательном торможении синтеза простагландинов в заднем роге спинного мозга . Дополнительным аспектом противоболевого действия может быть спазмолитический эффект метамизола при спастических состояниях мочевых и желчевыводящих путей. Метамизол гидролизируется в желудочно-кишечном тракте до 4-methylaminoantipirine (4-MAA) и абсорбируется в этой форме; его биодоступность составляет более 80%. Печеночные энзимы метаболизируют метамизол до 4-aminoantipirine (AA) и 4-formylaminoantipirine (FAA); а AA в свою очередь ацетилируется в 4-acetylaminoantipirine (AAA). Все метаболиты метамизола демонстрируют биологическую активность, ответственны за его анальгетическое действие и проникают в материнское молоко. Метаболиты связываются с белками плазмы примерно на 60%; 65-70% активных метаболитов выделяется с мочой .
Благодаря высокой анальгетической активности многие годы метамизол являлся весьма популярным безрецептурным лекарственным средством, что привело к его бесконтрольному приему. Около 20% людей для снижения температуры применяют метамизол. Согласно опросам, метамизол приобретают около 50% посетителей аптек, а 80% опрошенных покупают лекарственные препараты на его основе . Метамизол является часто используемым средством и в педиатрической практике. Более 20% педиатров для купирования лихорадки рекомендуют использовать метамизол, при том, что около 70% родителей следуют советам врачей . Чрезмерное потребление метамизола по различным показаниям, между тем, привело к накоплению сообщений о его побочных реакциях и случаях связанных с ним смертельных исходов.
Побочные эффекты, возникающие при приеме метамизола, включают желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, желудочная боль, диарея), головную боль и головокружение, печеночную и почечную дисфункцию (хронический интерстициальный нефрит с почечным папиллярным некрозом), кожные реакции гиперчувствительности (сыпь, крапивница, эритема, эксфолиативный дерматит и диффузно-токсический некроз кожи), а также экзацербацию бронхиальной астмы и анафилактический шок . Метамизол ингибирует экскрецию воды и натрия, что может вызывать периферические отеки . Кожные реакции, такие как синдром Лайелла и синдром Стивена-Джонсона, встречаются редко, хотя их течение достаточно тяжелое. Описаны псевдоаллергические реакции с характерным воспалением слизистых оболочек у отдельных пациентов, случаи астмы наподобие аспириновой . Наиболее опасными осложнениями являются анафилактический шок и коллаптоидное состояние, в т.ч. и у детей вследствие критического снижения температуры тела. К сожалению, побочные эффекты метамизола натрия в виде развития жизнеугрожающих состояний часто бывают непредсказуемыми.
В соответствии с данными Центра международного мониторинга лекарственных средств ВОЗ, за период между 1978 и 2009 г. было зарегистрировано около 14 500 случаев побочных эффектов, предположительно связанных с метамизолом. Общее число смертельных случаев, связанных с метамизолом, в течение 31 года наблюдения было 832: 354 случая были связаны с пероральным приемом и 194 - с внутривенным применением . Предполагается, что реальные показатели осложнений, обусловленных применением метамизола, существенно выше, поскольку в этих отчетах проанализированы только те случаи, о которых были соответствующие уведомления в мониторинговый центр.
Проблемы безопасности применения метамизола, а также других производных пиразолона в большей степени связаны с гематологическими расстройствами. Начиная с 1970-х гг. нарастает количество сообщений о случаях агранулоцитозов, ассоциированных с применением метамизола .
Метамизолиндуцированный агранулоцитоз
Лекарственные лейкоцитопении и агранулоцитоз отмечаются у 1-10% людей, продолжительно принимающих различные лекарства . Агранулоцитоз лекарственного происхождения встречается с частотой 4,7 случая на 1 млн популяции в год. Существует весьма заметная географическая вариабельность распространенности лекарственно-индуцированных агранулоцитозов, обусловленная предположительно генетическими факторами. В целом с учетом этих различий максимальный показатель частоты метамизолиндуцированного агранулоцитоза составляет 5/1 млн населения (по сравнению с 0,25 случаев, не связанных с лекарственными средствами) .
В целом агранулоцитоз - весьма тяжелое осложнение с летальным исходом у 10-30% больных . В 2,4% случаев гематологические расстройства протекают бессимптомно и обнаруживаются случайно. Но в большинстве случаев через 8-15 дней применения препарата появляются лихорадка, озноб, развивается септицемия, шок. Зависимость между клинической выраженностью заболевания и дозировкой лекарства наблюдается не всегда. В некоторых случаях препарат может в минимальных количествах вызывать агранулоцитоз, причем независимо от интервалов, с которыми его принимают. Клинические симптомы часто рецидивируют при каждом очередном приеме лекарства. Между тем известно, что миелотоксический эффект метамизола может проявиться даже после однократного приема препарата.
Механизмы развития метамизолиндуцированного агранулоцитоза до конца не ясны, не выявлены также и факторы риска этого повреждения. По механизму развития выделяют агранулоцитозы иммуноаллергического и токсического генеза. Связанные с метамизолом случаи скорее обусловлены иммуноаллергическими реакциями , когда его метаболиты, вступая в связь с некоторыми белками, играют роль антигенов и индуцируют образование антител, следствием чего является повреждение нейтрофилов и прогениторных клеток в костном мозге и угнетение кроветворения . Метамизолиндуцированный агранулоцитоз - это реакция гиперчувствительности, которая, однажды возникнув, становится независимой от дозы используемого лекарства . В костном мозге увеличивается число миелобластов, промиелоцитов и молодых миелоцитов. В крови снижается, вплоть до исчезновения, число гранулоцитов. Содержание лимфоцитов в начальной фазе несколько уменьшается, затем увеличивается.
Клинические симптомы обычно возникают через несколько часов после приема препарата и проявляются лихорадкой, бледностью кожных покровов, тахикардией, ознобом, а также резкой астенией, головной болью, мышечными болями, тошнотой, коллапсом. В дальнейшем может развиться некроз слизистых оболочек полости рта, мягкого неба, десен. При неблагоприятном течении развиваются септицемия и септический шок, который и является основной причиной смерти больных с агранулоцитозом. Лекарственно-индуцированные агранулоцитозы могут проявляться и в более легкой форме с неопределенными жалобами на слабость, утомляемость и головную боль. Предполагается, что многие случаи агранулоцитозов протекают бессимптомно.
Диагностика лекарственно-индуцированного агранулоцитоза основывается на появлении характерной клинической картины и гематологических изменений в четкой связи с приемом лекарственного средства, а также на регрессе этих расстройств после отмены препарата. Предполагается, что иммуноаллергический механизм связанного с пиразолонами агранулоцитоза генетически детерминирован и связан с генетическими особенностями фармакокинетики. Поэтому вероятность, степень и типы побочных реакций весьма различаются. Кратковременное применение пиразолоновых производных часто не приводит к развитию существенных побочных эффектов. Однако при повторном приеме риск появления побочных эффектов анальгетика возрастает многократно.
Метамизол:
запретить нельзя применять
Длительный опыт применения метамизола в клинической практике ставит много вопросов относительно безопасности его использования. Риск развития лекарственно-индуцированных агранулоцитозов при применении метамизола является достаточно высоким, а летальность вследствие их развития достигает 10-30%, что требует ограничений их использования в клинической практике. Эти выводы были сделаны на основании результатов широкомасштабного исследования IAAAS (International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study), проведенного в Израиле и 7 европейских странах, которое включало популяцию из 22 млн человек . Анализировались зарегистрированные случаи агранулоцитоза и апластической анемии за 6-летний период (1980-1986). Рассматривались только зарегистрированные случаи, требующие госпитализации больных, у которых верификация агранулоцитоза осуществлялась на основании жестких лабораторных критериев и данных биопсии костного мозга. Анальгетикоиндуцированные случаи агранулоцитозов наиболее часто были ассоциированы с приемом метамизола, индометацина, бутазона (фенилбутазон, оксифенбутазон). Абсолютный риск развития этого гематологического осложнения при приеме метамизола составил 1,1 случай на 1 млн человек в нед., что наблюдалось в 23,7 раз чаще по сравнению с теми случаями, когда метамизол не использовался . Следует признать, что реальный риск развития агранулоцитоза при приеме метамизола существенно выше, поскольку результаты исследования включали только документированные случаи нарушения кроветворения. Результаты этого крупного международного исследования продемонстрировали очевидную связь случаев развития агранулоцитоза с приемом метамизола .
Это послужило поводом к запрету применения метамизола в целом ряде стран. К настоящему времени более чем в 30 странах метамизол натрия либо полностью выведен с фармацевтического рынка, либо его применение строго лимитировано. Среди этих стран — США, Великобритания, Дания, Италия, Германия, Австралия, Нидерланды, Малайзия, Пакистан, Гана, Бахрейн, Ирландия, Сингапур, Венесуэла, Непал и др. В то же время во многих странах, например Испании, Мексике, Индии, Египте, Бразилии, Польше, России, Турции, Болгарии, метамизол (обычно в форме ОТС-продукта) широко используется .
Миелотоксичность метамизола дискутируется уже многие годы. Несмотря на очевидные данные, указывающие на связь гематологических нарушений с приемом метамизола и метамизолсодержащих лекарственных продуктов, периодически появляются работы, показывающие, что частота случаев агранулоцитоза не столь высока . Так, исследование, проведенное K. Hedenmalm и О. Spigset в Швеции, выявило 1 случай агранулоцитоза на 1431 назначение метамизола . L. Ibanez и соавт. обнаружили, что в Испании общий риск агранулоцитоза, обусловленный приемом метамизола в обычных дозах и короткими курсами, чрезвычайно низок и составил 0,56 случаев на 1000 человек в год . Между тем авторы отметили, что в случаях длительного приема (более 10 дней) риск фатального агранулоцитоза увеличивается в 20 раз .
Исследования, проведенные в Швеции в разные годы, очевидно показывают эволюцию взглядов на безопасность применения метамизола в клинической практике. Так, на основании данных различных исследований в Швеции метамизол был запрещен в 1974 г. и вновь внедрен в 1999 г. после исследований, осуществленных M. Backstrom и соавт. , доказавших 10 случаев агранулоцитоза в течение 3 лет использования метамизола и оценивших риск метамизолиндуцированного агранулоцитоза как 1/31 тыс. человек среди стационарных больных и 1/1400 человек - амбулаторных. Метамизол был зарегистрирован для применения по ограниченным показаниям: кратковременное контролирование острой умеренной или тяжелой боли, возникающей при повреждении тканей, например вследствие хирургических вмешательств или почечной колики. Однако после повторного разрешения метамизола в Швеции стало нарастать количество сообщений о развитии агранулоцитоза при использовании метамизола, в т.ч. при приеме препарата внутрь. На основании данных, что ассоциированный с метамизолом агранулоцитоз составил 1/1439 человек и всего в стране зарегистрировано 52 случая серьезных поражений крови под влиянием метамизола, 15 из которых имели летальный исход, метамизол был повторно отозван с фармацевтического рынка Швеции.
Метамизол на российском рынке
Метамизол натрия относится к числу препаратов, которые достаточно широко применяются в отечественной лечебной практике. В начале 2000-х гг. россияне ежегодно потребляли больше 530 тонн метамизола в таблетках и получали еще 50 тонн в виде уколов - примерно по 7 таблеток и 0,3 ампулы на человека . На Российском фармацевтическом рынке существует большое число лекарственных форм, содержащих метамизол. Метамизол входит в состав следующих препаратов: андипал, анапирин, баралгин, максиган, минальган, пенталгин Н, спазган, спазвин, спазмаган, спазмалгин, спазмалгон, темпалгин, триган, пенталгин и др. Примечательным является тот факт, что риск серьезных побочных эффектов при использовании комбинированных препаратов, содержащих метамизол, выше, чем при приеме «чистого» метамизола . Специальных исследований безопасности метамизола в России не проводилось, однако результаты анализа сообщений о нежелательных побочных реакциях (НПР) на метамизол натрия позволяют косвенно судить об их частоте и тяжести . За период с 2008 по 2009 г. в России было зарегистрировано 50 сообщений о НПР при применении метамизола: в 42 случаях выявлено развитие серьезных НПР, в 16 случаях они явились причиной госпитализации, в 2-х случаях осложнение закончилось летальным исходом. Зарегистрированы НПР при всех формах применения препарата, как в виде монотерапии, так и при применении его в сочетании с другими препаратами. Анализ этих данных показывает, что во многих случаях препарат назначался в дозах, превышающих рекомендуемые, или не учитывались последствия возможного взаимодействия одновременно назначаемых препаратов. Это свидетельствует о том, что данные НПР были предсказуемы и предотвратимы .
Очевидно, что количество зарегистрированных случаев чрезвычайно мало и несопоставимо с высокой частотой использования метамизола и метамизолсодержащих препаратов в повседневной жизни. К сожалению, в России не работает система оповещения и регистрации побочных эффектов лекарственных средств, что делает крайне сложным анализ реальных показателей осложнений применения препаратов, в частности метамизола. Учитывая, что метамизол и сегодня остается одним из самых часто используемых БР средств и принимая во внимание тот факт, что имеются единичные сведения о высокой потенциальной опасности его серьезных побочных эффектов, следует подвергнуть тщательной оценке необходимость его использования и выработать рекомендации по ограничению его применения.
Как правильно использовать ОТС-анальгетики: правила хорошего тона
На сегодняшний день самым быстрым, эффективным и доступным способом облегчения боли остается применение так называемых простых анальгетиков. Миллионы людей в мире принимают БР анальгетики каждый день. При правильном выборе анальгетика и адекватном способе применения обеспечивается быстрое, полное и одновременное безопасное купирование болевого синдрома. Сегодня на полках аптек присутствует большой ассортимент простых анальгетиков, что ставит остро вопрос: как выбрать и как принимать лекарство правильно, чтобы получить максимальное облегчение боли при том, что будут исключены нежелательные побочные эффекты.
Для решения этой задачи следует повысить осведомленность пациентов о потенциальных рисках, связанных с самолечением анальгетиками. Необходимо обеспечить потребителей соответствующей независимой информацией, а также рекомендациями и инструкциями по правильному применению препарата. Следует иметь в виду, что не существует абсолютно безопасного анальгетика, оптимальным считается подход, позволяющий максимально снизить риск осложнений.
Для достижения такой цели существует несколько общих правил, доказавших свою целесообразность. Прежде всего, необходимо рекомендовать пациентам всегда читать инструкции даже к препаратам безрецептурного отпуска. Инструкция должна содержать обязательную информацию о входящих в состав анальгетика ингредиентах. Недопустим прием двух различных продуктов с одним и тем же активным ингредиентом. В аптеках продается множество комбинированных продуктов, которые содержат одинаковые активные вещества. Например, если пациент принимает анальгетик и заболевает гриппом, высока вероятность, что выбираемое средство от простуды и гриппа может содержать то активное вещество, что и принимаемый анальгетик. Покупая различные по наименованиям лекарственные продукты, покупатель может быть не осведомлен, что различные лекарства даже с разными показаниями могут содержать одни и те же компоненты. Важно информировать пациента о возможных лекарственных взаимодействиях. Так, хорошо известно, что при одновременном применении метамизола с анальгетиками-антипиретиками, с НПВП возможно взаимное усиление токсических эффектов. При одновременном его применении с непрямыми антикоагулянтами, пероральными гипогликемическими препаратами, индометацином усиливается активность последних. При одновременном применении с индукторами микросомальных ферментов печени возможно уменьшение эффективности метамизола натрия. Сочетанное применение метамизола с седативными средствами, анксиолитиками усиливает его анальгезирующее действие; а одновременный его прием с трициклическими антидепрессантами, пероральными контрацептивами, аллопуринолом нарушает метаболизм метамизола натрия и повышается его токсичность. Метамизол усиливает эффекты этанола, одновременное применение его с хлорпромазином или другими производными фенотиазина может привести к развитию выраженной гипертермии. Рентгеноконтрастные средства, коллоидные кровезаменители и пенициллин не должны применяться во время лечения метамизолом .
Важнейшим аспектом терапии болевого синдрома метамизолом является длительность его применения. По-видимому, оправданным является ограничение его использования в течение 7 дней, поскольку случаи метамизолиндуцированных агранулоцитозов выявляются в основном при более длительном его использовании. Тем более неоправданно его применение в случаях хронической боли. Эта практика имеет много негативных последствий. Например, в российской практике при частых головных болях метамизол и препараты на его основе являются самой распространенной причиной появления абузусной (лекарственно-индуцированной) головной боли, которая развивается при применении 10 и более таблеток в месяц . Все эти ограничения ставят под сомнение целесообразность его частого и бесконтрольного использования. Метамизол не отвечает современным требованиям безопасного лечения острой боли. Его применение должно быть ограничено лишь теми случаями, когда использование более безопасных препаратов неэффективно либо по тем или иным причинам невозможно. s

Литература
1. Астахова А.В. Агранулоцитоз и нейтропения лекарственного происхождения // Безопасность лекарств. 2000. № 1. С. 5-9.
2. Астахова А.В., Торопова И.А., Серикова М.А. Анализ сообщений о НПР на метамизол натрия (анальгин, дипирон), поступивших в центр. Информация из ЦЭБЛС // Безопасность лекарств и фармаконадзор. 2011. № 1. С. 26-29.
3. Верткин А. Л. Скорая медицинская помощь. - M.: Гэотар-медиа, 2003. 368 с.
4. Верткин А.Л., Тополянский А.В., Гирель О.И. Сравнительная эффективность и безопасность нестероидных противовоспалительных препаратов на догоспитальном этапе // Лечащий врач. 2004. № 7. С. 35-37.
5. Зборовский А.Б., Тюренков И.Н. Осложнения фармакотерапии. - М.: Медицина, 2003. 544 с.
6. Ивашкин В.Т., Фисенко В.П., Шептулин А.А., Макарьянц М.Л. Актуальные вопросы безопасности ненаркотических анальгетиков // Клин. фармакология и терапия. 1999. № 8 (5). С. 51-54.
7. Карпов О.И., Зайцев А.А. Безопасное лечение боли в амбулаторных условиях: выбор препарата // Лечащий врач. 2003. № 10.
8. Лекарственная болезнь (поражения, вызванные применением фармакотерапевтических средств в лечебных дозах) / Под ред. Г. Маждракова, П. Попхристова. - София: Медицина и физкультура, 1967. 622 с.
9. Макарьянц М.Л. Принципы клинической оценки эффективности и безопасности анальгетиков, разрешенных к отпуску без рецепта, у пациентов с высоким риском осложнений: автореферат дисс. докт. мед. наук. - Иваново, 2007.
10. Метамизол натрия: Инструкция к применению. health.mail.ru/drug/metamizole_sodium.
11. Регистрация лекарственных средств в РФ: переходит ли количество в качество? // Фармацевтический вестник. 2000. № 10(161). С. 6.
12. Сергеев А.В., Мещерина М.И., Табеева Г.Р. Головная боль, связанная с избыточным приемом анальгетиков: клинико-психологический и нейрофизиологический анализ, особенности периода отмены // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2011. № 3. С. 21-28.
13. Табеева Г.Р. Мигрень и нестероидная противовоспалительная терапия: традиции и современность // Consilium Medicum. 2013. № 15; 2. С. 10-15.
14. Табеева Г.Р. Проблема самолечения головной боли // Вопросы врачебной практики. 2012. № 21; 4. С. 48-55.
15. Ушкалова Е.А., Астахова А.В. Проблемы безопасности анальгина // Фарматека. 2003. № 1(64).
16. Шухов B.C., Харпер Дж. Анальгетики в России: проблемные вопросы // Клиническая фармакология и терапия. 1999. № 8 (6). С. 10-18.
17. Шухов В.С., Харпер Дж. Метамизол и метамизолсодержащие препараты // Клиническая фармакология и терапия. 2000. № 9 (1). С. 92-96.
18. Andres E., Maloisel F. Idiosyncratic drug-induced agranulocytosis or acute neutropenia // Curr. Opin. Hematol. 2008. Vol. 15. P. 15-21.
19. Association of the European Self-Medication Industry. European self-medication pharmaceutical market. At consumer price level and as a percentage of the total pharmaceutical market (2009-2011). http://www.aesgp.eu/facts-figures/market-data.
20. Backstrom M., Hauml S., Mjorndal T., Dahlqvist R. Utilization pattern of metamizole in northern Sweden and risk estimates of agranulocytosis // Pharmacoepidemiol. Drug. Saf. 2002. Vol. 11. P. 239-245.
21. Cordell W.H., Keene K.K., Giles B.K. et al. The high prevalence of pain in emergency medical care // Am. J. Emerg. Med. 2002. Vol. 20(3). P. 165-169.
22. Diener H. Leczenie bolu. Zespoly bolowe - metody postepowania. - Wroclaw: Urban & Partner, 2005. P. 294-296.
23. Garcia-Martinez J.M., Vara J.A.F., Lastres P. et al. Effect of metamizol on promyelocytic and terminally differentiaited granulocytic cells. Comparative analysis with acetylosalicylic acid and diclofenac // Biochem. Pharmacol. 2003. Vol. 65. P. 209-217.
24. Hamerschlak N., Maluf E., Biasi Cavalcanti A. et al. Incidence and risk factors for aganulocytosis in Latin American countries - the Latin Study: astudy // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2008. Vol. 64. P. 921-929.
25. Hedenmalm K., Spigset O. Agranulocytosis and other blood dyscrasias associated with dipyrone (metamizole) // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2002. Vol. 58. P. 265-274.
26. Hinz B., Cheremina O., Buchmakov J., Renner B. Dipyrone elicits substantial inhibition of peripheral cyclooxygenanses in humans: new insights into the pharmacology of an old analgesic // FASEB. J. 2007. Vol. 21. P. 2343-2351.
27. Ibanez L., Vidal X., Ballarin E., Laporte J.R. Agranulocytosis associated with dipyrone (metamizol) // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2005. Vol. 60. P. 821-829.
28. Kramer M.S., Lane D.A., Hutchinson T.A. Analgesic use, blood dyscrasias, and case-control pharmacoepidemiology. A critique of the International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study // J. Chronic. Dis. 1987. Vol. 40(12). P. 1073-1085.
29. Levy M. Adverse reactions to over-the-counter analgesics: an epidemiological evaluation // Agents Actions Suppl. 1988. Vol. 25. P. 21-31.
30. Maj S., Centkowski P. A study of the incidence of agranulocytosis and aplastic anemia associated with the oral use of metamizole sodium in Poland // Med. Sci Monit. 2004. Vol. 10. PI93-95.
31. Mehuys E., Paemeleire K., Van Hees T. et al. Self-medication of regular headache: a community pharmacy-based survey // Eur. J. Neurol. 2012. Vol. 19(8). P. 109--1099.
32. Multicenter study on self-medication and self-prescription in six Latin American countries. Drug Utilization Research Group, Latin America // Clinical Pharmacology and Therapeutics. 1997. Vol. 61(4). P.488-493
33. Patton W., Duffull S. Idisyncratic drug-induced haematological abnormalities // Drug Safety. 1994. Vol. 11; 6. P. 445-462.
34. Pierre S.C., Schmidt R., Brennels C., Michaelis M. Inhibition of Cyclooxygenanses by Dipyrone // Br. J. Pharmacol. 2007. Vol. 151. P. 494-503.
35. Prieto Alvarez M.P., Fuentes Bellido J.G., Lopez Cebollada J. et al. Agranulocytosis caused by metamizol. Anesthetic attitude // Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. 1998. Vol. 45(6). P. 248-250.
36. Rago L. Современные проблемы самолечения // Фарматека Неврология / Ревматология. 2012. №.19 (252).
37. Riedemann J.P., Illesca M., Droghetti J. Self medication among patients with musculoskeletal symptoms in Araucania region // Rev. Med. Chil. 2001. Vol. 129(6). P. 647-652.
38. Ruiz F.B., Santos M.S., Siqueira H.S., Ulisses CC. Clinical features, diagnosis and treatment of acute primary headaches at an emergency center. Why are we still neglecting the evidence? // Arq. Neuropsiquiatr. 2007. Vol. 65(4-B). P. 1130-1133.
39. Uppsala Monitoring Centre, WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring, 2009.
40. van der Klauw M.M., Wilson H.P., Stricker B.H.Ch. Drug-Associated Agranulocytosis: 20 Years of Reporting in The Netherlands (1974-1994) // Am. J. Hematol. 1998. Vol. 57. P. 206-211.
41. Woron J., Porebski G., Filipczak-Bryniarska I. et al. Monitorowanie niepozadanych dzialan lek|ow stosowanych wb|olu // Problemy Terapii Monitorowanej. 2008. Vol. 19. P. 17-22.
42. Woron J., Wordliczek J., Filipczak-Bryniarska I., Dobrogowski J. Powiklania farmakoterapii b|olu // Anestezjologia. i2008. Vol. 2. P. 177-184.
43. Z.ukowski M., Kotfis K. Safety of metamizol and paracetamol for acute pain treatment // Anaesthesiol. Intens. Therapy. 2009. XLI,3. P. 141-145.

Наркотические анальгетики

Боль сигнализирует о патологическом процессе в организме. Лаконично защитную роль боли сформулировали еще древние греки, утверждая, что «боль – сторожевой пес здоровья». Однако затем она становится ненужной и весьма опасной, став причиной шока и даже смерти. Все это свидетельствует о больной значимости болеутоляющих средств.

Анальгетиками называют лекарственные средства, избирательно ослабляющие или устраняющие чувство боли, сохраняя при этом другие виды чувствительности и сознание (в отличие от средств для наркоза).

По ряду признаков анальгетики делятся на наркотические и ненаркотические.

Сравнительная характеристика наркотических и ненаркотических анальгетиков

Наркотические анальгетики

Человечество на протяжении всей своей истории стремилось найти средства против боли. В древности наиболее известными обезболивающими средствами являлись опий, индийская конопля и мандрагора. Опий, например, используется уже 4000 лет, но только в 1806 г. ученику аптекаря В.А.Сертюрнеру удалось выделить из опия морфий, названный в честь бога сна Морфея, т.к. было доказано, что помимо избавления от жестоких болей, он вызывает сон.

Классификация

1) некоторые препараты 2) синтетические наркотические

алкалоидов опия: анальгетики:

морфин - промедол

омнопон - фентанил

Препарат	Механизм действия	Применение
Морфина гидрохлорид, Шприц- тюбик, амп.1% - 1 мл п/к, в/в; Омнопон, смесь алкалоидов опия, амп.1%-1мл, п/к, список А Промедол, амп., шприц-тюбик 1%-1 мл; п/к, в/м, в/в, список А Фентанил, амп. 0,005%- 2 мл; в/в, в/м; список А	1.Анальгетический эффект (угнетает корковые и подкорковые центры, участвующие в формировании болевого чувства). 2. Седативное (успокаивающее) действие. 3. Противокашлевое действие (угнетает кашлевой центр, устраняет сухой, болезненный, изнуряющий больного кашель). 4.Угнетение дыхательного центра (в малых дозах вызывает урежение и углубление дыхания, в больших - дыхание редкое и поверхностное) 5. Повышает тонус сфинктеров ЖКТ, тормозит секрецию пищеварительных желез задерживается продвижение пищи 6. Повышает тонус сфинктера мочевого пузыря и мочевыводящих путей острая задержка мочи. 7. Повышает тонус бронхов. 8. Возбуждает рвотный центр тошнота, рвота 9. Возбуждает центр блуждающего нерва брадикардия, при повышении дозы пониж. АД. 10. Возбуждает глазодвигательный центр зрачки суживаются (миоз). 11. Эйфория – повышение настроения, ощущение душевного комфорта, отсутствие переживания состояние покоя, безразличия к окружающему. Содержит до 50-% морфина, поэтому наблюдаются все эффекты, характерные для морфина, но выраженные в меньшей степени. Присутствие папаверина ослабляет спазм гладких мышц внутренних органов, вызванных морфином. Действия как у морфина, но менее выражены, однако обладает: 1) спазмолитическим действием; 2) усиливает ритмические сокращения матки По силе действия превосходит морфин более чем в 100 раз. Отличается кратковременным эффектом (20-30 мин.) Фентанил наркотик (обезболивает) + Дроперидол – нейролептик (усиливает, удлиняет, успокаивает) = таламонал	Тяжелые травмы, ожоги, при подготовке к операциям и после их проведения, онкологические заболевания, инфаркт миокарда, колики и др. Ранения грудной клетки, операции на корне легкого и ЦНС. Кодеин (алкалоид опия) в составе сложных препаратов – при коклюше, бронхите, раке легкого и др. Острая сердечная недостаточность (отек легкого, сердечная астма). Противопоказан детям до 3 лет, беременным, кормящим женщинам, людям старческого возраста, истощенным больным. Антагонистами являются: налорфин, налоксон (действие через 1 мин, длительность 2-4 часа) В/м и в/в. налтрексон (в 2 раза активнее, длит.24-48 час). Для устранения недостатка комбинируют с атропином или др. спазмолитиками. При необходимости показана катетеризация П.п. при бронхиальной астме. Для устранения вводится атропин. Eu – хорошо, Phero – переношу (греч.) Способствует развитию лекарственной зависимости (пристрастия) Примен. как у морфина Целесообразнее использовать при коликах. Примен. как у морфина Целесообразно использовать при коликах. Применяется для обезболивания и ускорения родов. Нейролептанальгезия- разновидность общего обезболивания

Острое отравление наркотическими анальгетиками

Вначале состояние оглушенности, затем коматозное. Дыхание резко угнетено (вначале редкое и поверхностное, затем прерывистое), зрачки резко сужены, затем расширяются, кожа вначале бледная, холодная, слизистые при выраженной гипоксии цианотичные.

Брадикардия, пониж. АД, повышение мышечного тонуса, иногда судороги (особенно у детей). Смерть наступает от паралича дыхательного центра и остановки дыхания.

Помощь

I. Предупредить всасывание яда:

Неоднократное промывание желудка, даже при в/в ведении препарата с 0.1% р-ром калия перманганата.

Уголь активированный

Очистительная клизма или солевые слабительные

II. Антидоты: налорфин 0,5%-от 3 до 5 мл в/в

налоксон в/м, в/в, налтрексон

III. Очистить кровь:

Форсированный диурез

Гемосорбция

Гемодиализ

Перитонеальный диализ и др.

IV. Симптоматическое лечение: согревание тела, ИВЛ, атропин 0,1% - 1 или 2 мл, аналептики (кофеин, кордиамин) п/к, в/в, витамин В 1 в/в.

Морфинизм (см. рефераты учащихся)

Ненаркотические анальгетики

Классификация

I. Салицилаты: производные производные препараты разных

-кислота ацетил - пиразолона: аналина: химических групп

салициловая - анальгин - парацетамол

(аспирин) - бутадион (панадол) ибупрофен

-кетанов (кеторолак)

- нимесулид (найз)

Фосфолипиды

Клеточная

мембрана

Арахидоновая

Кислота

Ненаркотиче-

анальгетики

_

Циклооксигеназа

+

воспаление,

лихорадка

Простагландиды

Угнетающее действие + Стимулирующее действие

Схема образования простагландидов, и основная направленность действия ненаркотических анальгетиков.

При повреждении тканей действием токсинов микроорганизмов и т.п. из фосфолипидов клеточных мембран образуется арахидоновая кислота, которая под влиянием фермента циклооксигеназы превращается в простагландины. Они действуют на болевые рецепторы, а также повышают их чувствительность к брадикинину, серотонину, гистамину, которые усиливают боль.

Под влиянием простагландинов и др. БАВ расширяются сосуды и появляются прочие признаки воспаления: отек, гиперемия, гипертермия, нарушение функции органа.

Блокируя циклооксигеназу, ННА таким образом прекращают образование БАВ и устраняют признаки воспаления.

Жаропонижающее действие ННА связано с нарушением синтеза простагландинов, препятствуя т.о. их действие на центр терморегуляции. Температура снижается вследствие увеличения теплоотдачи (расширяются сосуды кожи, возрастает потоотделение), теплопродукция не изменяется. Нормальную температуру тела ННА не снижают. По выраженности эффекта: Ivгр.  II гр.  I гр.  III гр.

Группа анилина отличается от остальных отсутствием противовоспалительного действия.

Применение : Невралгии.Миалгии.Артралгии простудного и травматического характера.ТравмыУшибы.Разрывы и растяжение связок.Трещины костей.Головная боль.Зубная боль (воспалительного и простудного характера).Спазмы (но не колики,мочевыводящих путей и желчевыводящих путей.Послеоперационные боли.

I . Салицилаты

Кислота ацетилсалициловая (аспирин) – Acidum acetylsalicylicum синтезирована в 1853 г., повторно – в 1893 г. Гофманом и с этого времени используется в медицине.

Форма выпуска: таб. по 0,1 и 0,5;

Аспирин кардио в таб. по 0,1 и 0,3

Аспирин плюс С в виде «шипучих» таблеток с витамином С;

В составе комбинированных таблеток: «Аскофен», «Цитрамон» и др.

В связи с антиагрегантными свойствами аспирин в малых дозах применяется для профилактики тромбообразования при инфаркте миокарда, при нарушении мозгового образования.

Побочные действия: аллергические реакции (сыпь, крапивница, бронхоспазм), раздражает слизистую желудка (возможно образование язвы с последующим кровотечением), снижение слуха, шум в ушах. Снижение свертываемости крови, тератогенное действие.

Противопоказания: гастрит, язвенная болезнь желудка (для профилактики необходимо принимать после еды в измельченном виде, запивая киселем), бронхиальная астма, беременность, нарушение свертываемости крови, детям до 1 года.

II . Производные пиразолона.

Анальгин (Analginum ): таб. 0,5; амп.50% и 25% по 1и 2 мл. (вводится в/м и в/в).

Входит в состав комбинированных препаратов в таб. и амп. по 5мл («Баралгин»; «Максиган», «Триган», «Спазган»), имеющих в составе также спазмолитик, вследствие чего данные препараты, а также анальгин в составе тройчатки используются при коликах; анальгин + папаверин + димедрол – при приступе стенокардии.

Побочные действия: аллергические реакции (возможен анафилактический шок), лейкопения, отеки (задержка жидкости в организме), при длительном приеме – рак кожи, крови, внезапная смерть.

Противопоказания: нарушение кроветворения, функции почек, беременность, кормление грудью, детям до 3 мес. назначать с особой осторожностью.

При применении возможно окрашивание мочи в красный цвет.

Бутадион (Butadionum )

Форма выпуска: таб. 0,15 , мазь 5%- 20г.

Основное действие – противовоспалительное.

Бутадионовая мазь применяется при тромбофлебитах, воспалении геморроидальных узлов.

Побочные действия: аллергия, поражение слизистой оболочки желудка (возможно образование язв), анемия, лейкопения, гематурия и др.

Противопоказания: язвенная болезнь желудка, нарушение функции почек и печени, кроветворения, аритмии. Не назначается детям до 6 мес.

III . Производные анилина

Парацетамол (панадол) – Paracetamolum .

Форма выпуска: таб. 0,2 и 0,5; сироп во флаконах по 50 мл и 100мл;

Панадол – в виде растворимых таблеток;

Панадол детский – в виде суспензии для приема внутрь.

Не обладает противовоспалительным действием.

Применение: при болевом синдроме слабой или умеренной интенсивности (головная боль, мигрень, невралгия, зубная боль, боль при прорезывании зубов, ушная боль при отите, боль в горле при фарингите, ревматические боли, лихорадка.

Побочные действия: аллергические реакции, иногда тошнота, рвота, угнетение крови.

Противопоказания: выраженные нарушения функции почек и печени, кроветворения, возраст до 2 лет (взрослый парацетамол), возраст до 2 мес. (детский парацетамол).

IV . Препараты разных химических групп

Кетанов (кеторолак)

Форма выпуска: таблетки, раствор для инъекций

По силе анальгетического эффекта превосходит другие ННА, сопоставим с морфином.

Применение: болевой синдром сильной и умеренной выраженности (травмы послеоперационный период, онкологические заболевания, вывихи, растяжения, артрит, радикулит, сильная зубная боль). Не рекомендуется в акушерской практике, не показан при хронической боли. Имеет много п.д и п.п.

Реферат >> Медицина, здоровье

И глюкозу. Каждые 4- 6 ч вводят подкожно наркотические и ненаркотические анальгетики , антибиотики. Пострадавших в состоянии ожогового шока... шока проводят противошоковую терапию, вводят наркотические анальгетики (омнопон, промедол). Госпитализация в...

Применение антибактериальных и анальгетических препаратов

Курсовая работа >> Медицина, здоровье

Мультимодальная концепция предусматривает назначение неопиоидных анальгетиков (нестероидные противовоспалительные препараты – НПВС, ... 2). 1.7 Характеристика групп антибиотиков и препаратов анальгетиков , наиболее часто применяющихся в хирургическом отделении...

Алкалоиды (3)

Реферат >> Биология

Головной боли, и потенцирует (усиливает) действие наркотических и ненаркотических анальгетиков . Благодаря этому он достаточно широко... восстановлением и деметилированием тебаина. Кодеин – наркотический анальгетик и противокашлевое средство. Он менее токсичен...

Неопиоидные анальгетики

Реферат >> Медицина, здоровье

Этот принцип, выделяют следующие группы ненаркотических анальгетиков и нестероидных противовоспалительных средств: обладающие... обезболивания в послеоперационном периоде (сначала вместе с наркотическими анальгетиками , а с уменьшением остроты боли - в...

Актуальность Наркотические анальгетики занимают центральное место в системе анестезиологического обеспечения хирургических вмешательств. Их используют в премедикации, для потенцирования наркоза, в качестве основного компонента общей анестезии, для послеоперационного обезболивания и купирования болевых синдромов. Боль является одним из самых распространенных клинических симптомов, встречающихся в практике врача любой специальности, поэтому проблемы обезболивания имеют общемедицинский характер. Сложность природы проявлений боли в жизни и «борьбы» с ней всегда вызывали интерес клиницистов.

Роль наркотических аналгетиков в анестезиологии Наркотические анальгетики всегда играли фундаментальную роль в практической анестезиологии. Включение их в качестве специфического компонента сбалансированной анестезии широко принято и несет в себе определенные преимущества. При использовании наркотических анальгетиков во время вводного наркоза индукция становится более гладкой, меньше требуется препарата для выключения сознания, снижается сердечнососудистая реакция на ларингоскопию и интубацию трахеи.

ХАРАКТЕРИСТИКА НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛГЕТИКОВ Классическим представителем наркотических анальгетиков - опиатов является морфин, выделенный из опийного мака еще в 1803 году. Морфин основной алкалоид опийного мака, где его содержание колеблется от 3 до 23%. В последние годы уточнены терминологические критерии, согласно которым болеутоляющие соединения, содержащиеся в соке опийного мака принято называть опиатами, вещества другого химического строения, близкие по фармакологическим эффектам к опиатам, опиоидами или опиатоподбными веществами. По избирательности и характеру их влияния на опиатные рецепторы наркотические анальгетики разделяются на несколько групп: Морфиноподобные агонисты - морфин и его производные, промедол, фентанил и его производные, метадон, эторфин, трамадол; смешанные агонисты - антагонисты - пентазоцин, налбуфин, налорфин, корфанол; частичные (парциальные агонисты) - бупренорфин.

Морфин Обеспечивает глубокое обезболивание, не сопровождающееся амнезией, не вызывает сенсибилизации миокарда катехоламинами, не нарушает регуляции кровотока в головном мозге, сердце, почках, не оказывает токсического воздействия на печень, почки. Однако, идеальным этот препарат назвать нельзя, в связи с его высоким наркогенным потенциалом, способностью угнетать дыхание, вызывать обстипацию и некоторыми другими свойствами. Внутримышечное введение морфина обеспечивает оптимальную длительность действия морфина, тогда как после его внутривенного введения период полувведения (Т 1/2) составляет около 100 минут. Морфин частично связывается с белками плазмы. Пороговое анальгетическое действие развивается при концентрации свободного морфина в плазме крови 30 нг/мл. Лишь незначительная часть от введенного морфина (менее 0, 01%) обнаруживается в ткани головного мозга, что вероятно связано с относительно низкой липоидотропностью препарата. Выводится морфин из организма главным образом через почки преимущественно в виде глюкуронида. Высокий наркогенный потенциал ограничивает длительное (за исключением инкурабельных больных) применение морфина. К сожалению, уже при его 12 -кратном введении проявляется большое число побочных реакций.

оптимальной однократной дозой морфина является доза 10 мг на 70 кг массы тела пациента, поэтому эта доза принята в качестве эталона для оценки других существующих и изучаемых болеутоляющих средств. Таблица 1 Сравнительная активность анальгетиков (по отношению к 10 мг морфина) название препарата доза |Кодеин |Петидин |Оксиморфин |Пентазоцин |Налбуфин |Морфин |Декстраморамид |Бутарфанол |Бупренорфин |Фентанил |90 мг | |75 мг | |65 мг | |50 мг | |30 мг | |10 мг | |5 мг | |2 мг | |0, 3 мг | |0, 1 мг |

Болеутоляющий эффект морфина обусловлен его влиянием на межнейронную передачу ноцицептивных (болевых) импульсов на различных уровнях центральной нервной системы. Побочные действия Мофина: Угнетением дыхания в той или иной степени, которая проявляется в уменьшении частоты, глубины дыхания, МОД и снижением чувствительности дыхательного центра к двуокиси углерода Развитие дыхательного ацидоза Гиперкапния и падение насыщения церебральной крови кислородом в свою очередь приводит к расширению сосудов головного мозга и повышению внутричерепного давления. Вызывает гипотензию, снижает сердечный выброс, угнетает атриовентрикулярную проводимость в 33% случаях Вызывает тошноту в 20 -40% и рвоту в 10 -15% случаев, в 60 -85% случаев он вызывает головокружение Угнетает кашлевой рефлекс

Сравнительная активность некоторых анальгетических препаратов по отношению к морфину, сила которого приравнена к 1 |Степень анальгезии |Очень сильная | | |Сильная | | |Слабая | | |Очень слабая | |Препарат |Суфентанил |Фентанил |Бупренорфин |Альфентанил |Оксиморфон |Бутарфанол |Гидроморфон |Диаморфин |Декстраморамид |Рацеморфон |Леваметадон |Метадон |Изометадон |Пиминадин |Проперидин |Морфин |Налбуфин |Пиритрамид |Гидрокодеин |Пентазоцин |Кодеин |Петидин |Тимедин |Трамадол |Сила |1000 |100 -300 |40 -50 |12 -15 |8 -11 |7 -10 |1 -5 |2 -4 |2, 5 |2 |1, 5 |1 -1, 3 |1 |1 |1 |0, 5 -0, 8 |0, 7 |0, 35 |0, 3 |0, 2 |0, 1 |0, 07 |0, 05 -0, 09 | | | | | | |

Промедол Примерно в 5 -6 раз менее активен, чем морфин, при различных способах введения. Обладает сходной с морфином фармакокинетикой и, соответственно, длительностью болеутоляющего действия, в эквианальгетических дозах отчетливо угнетает дыхание. Обычно используется при болевых синдромах средней выраженности в небольших дозах (около 40 мг на 70 кг массы тела парентерально), что минимизирует депрессию дыхания и практически нивелирует изменения тонуса гладкомышечных органов. Пик действия развивается через 20 -30 с после внутривенного введения, через 10 -15 минут после внутримышечного введения и через 20 -30 минут после энтерального приема (перорального приема). Продолжительность действия однократной дозы (10 -20 мг) составляет 2 -4 часа. Дозовый режим при комбинированной внутривенной общей анестезии (с применением ИВЛ): начальная доза составляет 20 мг, поддерживающие дозы – 1 мг/10 кг МТ/ч внутривенно. Для премедикации вводят под кожу, внутримышечно или внутривенно в дозах 0, 02 -0, 03 г (1 -1, 5 мл 2% раствора в сочетании с бензодиазепинами).

Фентанил явился основой таких новых способов обезболивания, как нейролептаналгезия, атаралгезия. В конце 60 -х годов фентанил вместе с морфином стал применяться в больших дозах в качестве основного или единственного компонента наркоза. Фентанил отличается очень высокой болеутоляющей активностью, однако резко угнетает дыхание, особенно у пожилых лиц, вызывает ригидность дыхательной мускулатуры и мышц брюшной стенки. Вводится фентанил преимущественно внутривенно или внутримышечно, при этом скорость развития обезболивающего эффекта составляет 1 -3 минуты и 1015 минут соответственно, а продолжительность аналгезии не превышает 30 минут. Быстрая и выраженная аналгезия обусловлена высокой липоидотропностью фентанила и его способностью проникать через гематоэнцефалический барьер. Основными органами метаболизма являются печень и в значительно меньшей степени почки, в которых осуществляются окислительное дезалкилирование и гидроксилирование фентанила до фенилуксусной кислоты, норфентанила и некоторых других продуктов, которые вместе с небольшой фракцией неизменного фентанила выделяются с мочой.

В настоящее время нашли применение ряд аналогов фентанила: альфентанил, суфентанил, ремифентанил, - последний из которых обладает наибольшей продолжительностью действия. Для фентанила и его производных характерно брадикардическое действие обусловленное, по-видимому, активацией центральных парасимпатических механизмов, поскольку брадикардия предупреждается атропином. Другие побочные эффекты, выраженные у эталонного анальгетика морфина, применении фентанила наблюдаются редко. Дозовые режимы: При фракционном применении можно последовательно вводить незначительные дозы в различные промежутки времени. Отправная точка начальной дозы при ИВЛ – 5 -10 мкг/кг МТ или 50 -100 мкг/10 кг МТ; 1 -2 мл/10 кг МТ. Отправная точка для премедикации – 5 мкг/кг МТ или 1 мл/10 кг МТ внутримышечно за 30 минут до операции, или 0, 5 мл/10 кг МТ внутривенно.

Суфентанил Синтетический опиоид, в 5 -10 раз мощнее фентанила. Период полураспределения - 0, 72 минут, Т 1/2 - 13, 7 минут. Почти полностью связывается с белками (92, 5%), липофилен. Обладает более быстрым, по сравнению с фентанилом, началом действия. В дозах 10 -20 мкг/кг создает надежную антигипертензивную защиту. Не освобождает гистамин.

Альфентанил Синтетический опиоид, в 4 раза слабее фентанила, но обладает более быстрым началом действия и короткой продолжительностью. Наступление действия возникает на 1 -й минуте после внутривенного введения. Продолжительность действия дозозависимая и составляет 10 минут после введения 20 мкг/кг МТ. Альфентанил успешно применяется при коротких операциях. В эксперименте показано, что средние дозы не вызывают изменений центральной гемодинамики, в то время как большие (5 мг/кг) приводят к увеличению ЧСС и СВ. Имеются данные, что у некоторых больных после введения альфентанила возникают опасная гипотония, гипертензия или сердечная аритмия. Дозы при кратковременных хирургических вмешательствах при внутривенном введении составляют 15 -20 мкг/кг МТ.

Пентазоцин Синтетический анальгетик, один из наиболее хорошо изученных представителей нового класса опиоидов, обладающих смешанным агонист антагонистическим взаимодействием с опиатными рецепторами. По анальгетической активности пентазоцин в 3 -6 раз слабее морфина. В анальгетических дозах вызывает такую же депрессию дыхания, активирует центральные симпатические механизмы, вследствие чего развиваются гипотенезия и тахикардия, может ухудшать коронарный кроваток. В дозах 30 -60 мг вызывает анальгезию, соответствующую эффекту морфина в дозе 10 мг. В отличие от морфина пентазоцин может вызывать повышение АД и тахикардию, что связано с активацией адренергических рецепторов. Период полувыведени (Т 1/2) 2 -3 ч. , плазменный клиренс 1200 -2600 мл/мин. Выводится пентазоцин из организма почками, преимущественно в виде метаболитов. Достоинствами его являются слабое проникновение через плаценту и благоприятное влияние на сократительную функцию миометрия, на чем основано его применение в акушерской практике. Дозовые режимы: при внутривенном введении – 10 мг/кг МТ; при внутримышечном – 20 мг/10 кг МТ; при проведении ИВЛ во время анестезиологического обеспечения операции – повтор стартовой дозы каждые 30 -40 минут.

Бупренорфин Он обладает очень высокой, близкой к фентанилу, аналгетической активностью и, в отличие от последнего высокой биодоступностью, которая колеблется в зависимости от способов введения от 40 -100%. При парентеральном введении разовая анальгетическая доза, обеспечивающая достаточный эффект при умеренных и сильно выраженных болевых синдромах, составляет 0, 3 -0, 6 мг на 70 кг массы тела, Т 1/2 составляет от 3 -5 часов, максимальная анальгетическое действие длится не менее 6 часов. Описано применение бупренорфина без тяжелых последствий в дозе 8 мг в сутки в течение нескольких дней подряд. Бупренорфин считается удобным препаратом для терапии послеоперационных болей, причем с этой целью рекомендуется его сублингвальное применение в таблетках (0, 2 мг). В этом случае биодоступность бупренорфина составляет в среденм 55%, Т 1/2 - 76 мин. при значительной продолжительности действия. Из побочных эффектов отмечают тошноту, рвоту, сонливость, выраженность которых прямо зависит от дозы препарата. Для премедикации и аналгезии вводят внутримышечно в дозах по 0, 0003 -0, 00045 г (0, 3 -0, 45 мг).

Налбуфин Равен морфину по анальгетической активности при внутримышечном введении, при энтеральном приеме эффективность налбуфина в 4 -5 раз ниже. Пик концентрации в плазме крови возникает через 30 -60 минут, длительность действия 3 -6 часов, Т 1/2 составляет 2 -3 и 7 -8 часов при парентеральном и энтеральном введении соответственно. Метаболизируется налбуфин в печени и выделяется с желчью через кишечник. Очень незначительная часть неизмененного налбуфина экскретируется с мочой. Наиболее типичный побочный эффект налбуфина - седативное действие, которое возникает у 36% больных. Другие побочные эффекты бывают редко, например: тошнота, рвота - всего в 6% случаев. Выраженность угнетения дыхания под влиянием налбуфина в дозе 10 мг (внутривенно) сходна с эффектом морфина в такой же дозе. Однако, при увеличении дозы налбуфина депрессия дыхания не усиливается. Налбуфин обладает сравнительно низким психотомиметическим потенциалом, слабым влиянием на моторику желудочно-кишечного тракта, минимальной толерантностью и способностью вызывать физическую зависимость. С целью обезболивания и премедикации вводят подкожно или внутримышечно в дозах по 0, 1 -0, 2 мг/кг МТ.

Трамадол Новый синтетический анальгетик со сравнительно высокой (60 -70%) биодоступностью при разных способах введения, быстрым и длительным болеутоляющим эффектом. Однако, он уступает морфину по анальгетической активности в 5 -10 раз. После внутривенного введения трамадола болеутоляющее действие развивается через 5 -10 минут, Т 1/2 составляет 6 часов. При энтеральном введении аналгезия возникает через 3040 минут и не снижается в течение 10 часов. В обоих случаях используют трамадол в дозах 100 -200 мг на 70 кг массы тела, что обеспечивает создание в крови анальгетической концентрации - 100 нг/мл и более. На фоне трамадола отмечают стабильность параметров кровообращения. К сожалению, трамадол не лишен характерных для опиодиов не желательных эффектов: часто возникают тошнота и рвота, характерным также считают угнетение дыхания в раннем послеоперационном периоде. для премедикации и аналгезии вводят подкожно или внутримышечно в дозах по 0, 05 -0, 1 г (1 -2 ампулы).

Общие противопоказания к назначению наркотических анальгетиков Угнетение ЦНС любого генеза Нарушение дыхания и кровообращения Тяжелая почечная и печеночная недостаточность Одновременный прием ингибиторов МАО (и 2 недели после их отмены) Эпилепсия, не контролируемая лечением Повышенное внутричерепное давление

Взаимодействие с лекарственными средствами Нельзя назначать опиоиды пациентам, получающим ингибиторы МАО. Описаны кома, судороги, гипертонический криз, гиперпирексия. Опиоиды усиливают и пролонгируют депримирующее действие нейролептиков, анксиолитиков, гипнотиков и снотворных на ЦНС, сердечно -сосудистую и систему дыхания.

Заключение Даже при наличии определенного набора лекарственных средств, способных эффективно корригировать болевые синдромы, практически любой выраженности, неудачи в обезболивании могут достигать 70%. Одной из причин этого является неправильное применение анальгетиков неэффективные дозы, нарушение режима и метода введения препаратов. Очень часто не удается достигнуть необходимой концентрации анальгетиков в крови, тем более поддерживать ее длительное время.